银屑病新药临床前评价：从 IL-17、IL-23、JAK/TYK2 等成熟靶点匹配到精准模型选择维度提供整体评价方案
2026-11-06
银屑病是由遗传易感性、免疫异常和环境因素共同作用导致的慢性、反复发作的炎症性皮肤病，主要特征为边界清楚的红斑、鳞屑及表皮增厚，部分患者还会出现银屑病关节炎。
其发病机制涉及免疫细胞与角质形成细胞之间复杂的相互作用，而 IL-23/Th17 轴是驱动疾病发生、发展和持续存在的主要通路。
近年来，银屑病治疗已从广谱免疫抑制剂发展为靶向生物制剂和口服小分子药物，IL-17、IL-23 及 TYK2 等成为主要研究方向。
然而，银屑病复杂的免疫微环境和慢性复发性特征，使新药临床前评价面临独特挑战——没有任何单一模型能够完全模拟人类银屑病的全貌，组合使用是提高转化成功率的关键策略。
本文整合当前主流银屑病临床前模型体系，按药物靶点梳理精准匹配方案，助力候选药物从早期筛选到转化验证的全流程评价。
01.银屑病新药研究进展：靶点演进与模型启示
IL-17 轴：从单靶点到双靶点
苏金单抗（secukinumab）于 2015 年 1 月获批，是首个获 FDA 批准用于斑块型银屑病的 IL-17A 抑制剂，将中重度斑块型银屑病的深度应答率推至既往生物制剂未及的高度；依奇珠单抗（ixekizumab）于 2016 年 3 月获批，同样靶向 IL-17A。
比美吉珠单抗（bimekizumab）于 2023 年 10 月获批，是首个同时中和 IL-17A 与 IL-17F 的抗体。这类药物阻断黏膜免疫关键因子，与黏膜念珠菌感染风险升高相关，临床前毒理设计应有对应考虑。
IL-23 轴：从 p40 到 p19
优司奴单抗（ustekinumab）于 2009 年 9 月获批，靶向 IL-12/IL-23 共有的 p40 亚基，是 IL-12/23 靶向治疗的重要里程碑。
靶点随后收窄至 p19：古塞奇尤单抗（guselkumab）于 2017 年 7 月获批，是首个 IL-23 p19 抑制剂；替拉珠单抗（tildrakizumab）于 2018 年 3 月、瑞莎珠单抗（risankizumab）于 2019 年 4 月相继获批。
与同时阻断 IL-12/IL-23 的 p40 策略相比，p19 抗体更聚焦于 IL-23 通路，部分 IL-23 p19 抗体已可实现每 8 周或每 12 周一次的维持给药。
口服与外用：给药方式的"降级"竞争
氘可来昔替尼（deucravacitinib）于 2022 年 9 月获批，是首个 TYK2 变构抑制剂——结合调节域而非催化域，选择性谱区别于 JAK 抑制剂；其银屑病关节炎适应症于 2026 年 3 月获批。
阿普米司特（apremilast，PDE4 抑制剂）于 2014 年获批，通过抑制 PDE4、提高细胞内 cAMP 调节多种炎症介质，为需要口服治疗的患者提供了非生物制剂路径。
外用方向，罗氟司特乳膏（2022 年 7 月）和本维莫德乳膏（2022 年 5 月）获批，将轻中度患者的选择从糖皮质激素扩展到机制更明确的新分子。
特殊亚型：泛发性脓疱型银屑病（GPP）的独立靶点
GPP 是一种需要区别于常见斑块型银屑病进行研究的严重临床亚型，IL-36 信号在其炎症放大过程中具有重要作用。
司柏索利单抗（spesolimab）于 2022 年 9 月获批，是首个 IL-36 受体拮抗剂，2024 年 3 月适应症扩展。这提示：银屑病不是单一疾病，靶点与模型都须按亚型区分——斑块型围绕 IL-23/IL-17 轴，GPP 的核心驱动是 IL-36，两者不能用同一套模型简单套用。
02.银屑病常见临床前模型种类及特点
银屑病建模的核心不是"携带某个驱动基因"，而是"重现一条免疫通路"。因此，种属匹配成为选型的第一约束——通路对了、靶点在人与小鼠之间不同源，模型仍然无效。
2.1 体外与角质形成细胞模型
常用 HaCaT（永生化人角质形成细胞）或 NHEK（正常人表皮角质形成细胞），通过添加 IL-17A、TNF-α 等细胞因子刺激，模拟角质形成细胞的过度增殖和炎症反应，可快速检测 NF-κB、STAT3 激活及下游趋化因子和抗菌肽表达。适合高通量小分子化合物初筛与靶点验证，局限是缺乏皮肤三维结构和免疫细胞互作，不能替代体内药效评价。
2.2 咪喹莫特（IMQ）诱导模型：适合初步药效筛选
IMQ 诱导小鼠银屑病样皮炎模型应用广泛。通过外用咪喹莫特激活先天免疫反应，涉及 IL-23/IL-17 相关信号通路，形成红斑、鳞屑、皮肤增厚和表皮增生等表现。评价时可结合红斑、鳞屑和皮肤增厚评分，并进一步检测表皮厚度、炎症细胞浸润及相关细胞因子变化，从表型、组织病理和分子层面综合判断药效。
但 IMQ 诱导的是银屑病样皮炎，并不能完整复现人类银屑病的慢性病程和全部免疫病理特征，表型也可能受到刺激剂相关炎症及系统性反应的影响。因此，该模型适合初步药效筛选和特定炎症机制研究；对于复杂机制或具有明确转化需求的项目，一般还需其他模型补充验证。
2.3 IL-23 诱导模型：聚焦特定炎症通路
IL-23 诱导模型通常通过皮内注射 IL-23，诱导皮肤出现银屑病样炎症、表皮增生和炎症细胞浸润，适合研究 IL-23 相关免疫反应及其下游通路。对于 IL-23 或 IL-17 相关候选药物，可结合皮损变化、组织病理、下游细胞因子及免疫细胞分析，判断药物是否产生与预期机制一致的作用。
该模型由外源性细胞因子刺激驱动，不能代表人类银屑病完整的发病过程，常规急性诱导方案的观察窗口也相对有限。但其机制明确，特别适合评价靶向生物制剂的药效。
2.4 基因工程小鼠模型（GEMM）
GEMM 通过在特定细胞或组织中对相关分子进行过表达、敲除或其他遗传修饰，模拟银屑病发生发展中的部分病理机制，可用于研究特定基因、信号通路及细胞功能对皮肤炎症的影响，现有模型涵盖角质形成细胞异常增殖、炎症信号调控、血管生成和免疫细胞活化等多个环节。
需要注意的是，能较完整重现人类银屑病病理特征且具有良好药理预测价值的遗传工程模型仍存在局限：部分模型表型高度依赖特定遗传背景或人工过表达条件，不一定能反映人类疾病中的复杂免疫调控；不同模型在建模周期、表型稳定性和药物反应方面也存在差异。
2.5 人源化动物模型：提高人源靶点评价的相关性
皮肤 + 免疫细胞联合移植模型是目前转化价值较高的模型。将银屑病患者或健康人的全层皮肤移植到免疫缺陷小鼠上，并注射自体免疫细胞（如 PBMC）来诱发或重现银屑病样病变。
移植物在数天内即可血管化并保留人类皮肤结构，免疫缺陷环境避免了移植物抗宿主病，能较好模拟人类免疫系统与皮肤的相互作用，可评价需要人类免疫细胞参与的药物（如抗体、细胞治疗），以及研究疾病复发机制。
靶点人源化模型（hIL23A/hIL12B 或 hIL17A/hIL17F）通过基因编辑让小鼠表达人类靶点蛋白（如 IL-23、IL-17），非常适合评价靶向 IL-23/Th17 轴生物制剂的特异性药效。局限是小鼠免疫系统仍为鼠源，下游信号网络与人不完全相同，主要价值在于靶点结合与药效验证，而非完整疾病机理模拟。
03.根据药物靶点匹配模型
核心原则：生物制剂需用人源化靶点模型验证特异性，小分子抑制剂可用普通小鼠模型评价通路抑制效果。
3.1 IL-17 靶点（IL-17A/IL-17F 及其受体）
抗人 IL-17 抗体只能识别人源 IL-17 蛋白，普通小鼠模型无法评价其靶点结合与中和活性，必须使用 hIL17A/hIL17F 基因人源化小鼠 + IMQ 诱导。
TghIL17 小鼠（仅表达人 IL17A）在 IMQ 诱导后出现红斑、增厚、鳞屑及棘层肥厚等典型病理表现；B-hIL17A/hIL17F 双人源化小鼠已被用于评价比美吉珠单抗在 IMQ 模型中的药效。若药物同时靶向 IL-17 受体（如布罗达鲁单抗），需确认受体人源化模型或使用表达人源 IL-17RA 的细胞模型进行结合验证。
3.2 IL-23 靶点（IL-23p19）
抗人 IL-23p19 抗体需 hIL23A/hIL12B 基因人源化小鼠 + IMQ 诱导进行靶点特异性验证。药效评价可采用 hIL-23 皮内注射诱导小鼠模型，直接注射人 IL-23 激活 IL-23/Th17 轴，诱导持续的角质形成细胞增殖和 IL-17A/F 表达升高，适合评价靶向 IL-23p19 或下游 JAK/STAT 通路的药物。
3.3 JAK 家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）
小分子 JAK 抑制剂通常无种属特异性限制，可同时抑制鼠源和人源 JAK 激酶，无需基因人源化模型。重点在于选择能反映靶点通路激活的疾病模型，首选 IMQ 诱导小鼠模型（BALB/c 或 C57BL/6）。
TYK2 选择性抑制剂：IMQ 模型即可，可辅以 TYK2 突变小鼠作为机制对照
JAK1 选择性抑制剂：IMQ 模型，检测 p-STAT 抑制作为药效标志物
泛 JAK 抑制剂：IMQ 模型，关注对多种细胞因子信号的综合抑制
3.4 TNF-α 靶点
抗人 TNF-α 抗体同样存在种属差异，需人源化靶点或使用可交叉识别小鼠 TNF-α 的抗体。可选模型：IMQ 诱导小鼠模型（若抗体可交叉识别小鼠 TNF-α）；hTNF-α 人源化小鼠 + IMQ 诱导（若仅识别人 TNF-α）。
3.5 IL-36 靶点（GPP 亚型）
若研究目标是直接验证 IL-36 亚型的致炎能力或筛选阻断 IL-36 的药物，重组 IL-36 注射模型周期短、靶点明确。若研究 IL-36 在完整银屑病炎症网络（特别是与 IL-17 的反馈环路）中的位置，咪喹莫特模型结合 IL-36R 条件敲除小鼠是更贴近生理病理状态的选择。
04.模型选择要点
第一步：判断药物分子类型
抗体、融合蛋白、细胞因子类 → 优先考虑靶点人源化模型
小分子抑制剂 → 普通小鼠模型即可，除非需要验证对特定人源异构体的选择性
第二步：确认靶点在模型中的表达形式
IL-17/IL-23 人源化模型已有成熟商业化品系（如 B-hIL17A/hIL17F、TghIL17），可直接用于抗人抗体药效评价
JAK 抑制剂无需人源化，IMQ 模型即可覆盖 JAK1/TYK2 等靶点的通路抑制评价
第三步：关注模型局限性
皮肤移植人源化模型虽保留人源组织，但 T 细胞活性（包括 IL-23/IL-17 通路）在移植后逐渐下降，且司库奇尤单抗以外的部分抗体在该模型中未能显示药效，用于 IL-17/IL-23 靶向药物评价时需谨慎验证
基因人源化模型仅解决靶点识别问题，下游免疫网络仍为鼠源，不能完全替代人类疾病机理研究
银屑病模型选择上值得重视的三个问题
第一，在没有确定种属交叉反应性的情况下就用普通小鼠 IMQ 模型来评价人源抗体的效果，可能会因为抗体不能有效地作用于鼠源靶点而导致缺乏解释力的阴性结果；
第二，把 IMQ 模型的药效简单地归因为 IL-23 单一通路的作用，忽视了其他炎症信号参与的情况，从而导致对机制结论过度外推；
第三，混同了人源皮肤异种移植模型的不同设计，没有分清维持既有皮损和探究皮损形成的机制这两种不同的研究目的。模型和问题不一致的话，不但会影响药物疗效的判定，还会降低研究成果被应用的可能性。
05.云桥璞瑞的银屑病模型体系
银屑病新药临床前评价的核心挑战在于模型与药物类型的精准匹配。云桥璞瑞提供 IMQ 诱导模型、IL-23 诱导模型、靶点人源化模型及皮肤 + 免疫细胞联合移植模型的整合评价平台，可根据候选药物靶点类型定制阶梯式方案——从早期高通量筛选到关键转化验证，助力全流程决策。
我们可为您提供：
▸ 按靶点（IL-17/IL-23/JAK/TYK2/IL-36）匹配的模型选择与组合建议
▸ 靶点人源化小鼠品系的药效验证服务
▸ 皮肤 + 免疫细胞联合移植模型的定制化评价
▸ 从体外初筛到体内转化验证的阶梯式方案设计
06.云桥璞瑞数据展示
图 1｜基于 BALB/C 小鼠的银屑病模型
图 2｜用 IL-23 诱导的银屑病动物模型评价抗人 IL-23 抗体的药理药效
07.结语
银屑病新药研发竞争，正在从原来的单个靶点发展到给药方式、疗效持久性、特殊亚型以及临床前转化能力等方面。对于成熟的靶点如 IL-17、TYK2、IL-23 等，在差异化开发上更加重要，口服和外用制剂、长期疾病控制以及泛发性脓疱型银屑病（GPP）等细分领域也成为了新的研发热点。
因此对临床前的研究也提出了更高的要求：模型除了要表现出疾病相关的表型之外，还应该和候选药物的作用机制以及预期的评价终点相一致。
云桥璞瑞在银屑病临床前的研究中，按照候选药物的作用机制和研究目的来选择模型，并且结合分子病理、DMPK 和免疫学方面的分析来进行全方位的评价，从而给银屑病候选药物的机制研究、药效筛选以及转化评估提供帮助。
参考资料
1. FDA. COSENTYX (secukinumab) Approval Package, BLA 125504, 2015.
2. FDA. BIMZELX (bimekizumab-bkzx) Approval Package, BLA 761151, 2023.
3. FDA. TREMFYA (guselkumab) Approval Package, BLA 761061, 2017.
4. FDA. SOTYKTU (deucravacitinib) Prescribing Information / Approval Letter, NDA 214958, 2022–2026.
5. FDA. ZORYVE (roflumilast) Cream Prescribing Information / Approval Letter, NDA 215985, 2022.
6. SPEVIGO (spesolimab-sbzo) injection — Prescribing Information. U.S. Food and Drug Administration.
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