肿瘤系列文章 | 胃癌药物研发中的临床前模型选择：从靶点分层到原位与腹膜转移模型构建
2026-10-16
01.简述
胃癌（Gastric Cancer, GC）是威胁人类健康的重要消化道恶性肿瘤之一，其全球发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列。由于胃壁解剖结构的特殊性以及早期病灶症状缺乏特异性，许多患者确诊时已处于局部进展期或发生远处转移。
Lauren 分型将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型，TCGA 则从分子特征出发将其划分为 EBV、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）四个主要分子亚型；在临床治疗中，围手术期、HER2 阳性一线、HER2 阴性一线、后线治疗以及腹膜转移控制，与部分实体瘤以肺、骨等器官转移为主要特征不同，胃癌常见远处转移部位包括腹膜和肝脏。
转移性胃癌患者约 43% 存在腹膜转移、26% 存在肝转移。胃癌临床前研究的关键不是"能不能做出瘤"，而是能不能做出和临床问题同构的瘤：分子背景对不对、器官环境在不在、转移路径有没有、免疫系统缺不缺。
02.近年胃癌新药研发的突破性进展
2.1 CLDN18.2 从潜力靶点走向获批：胃癌精准分层进入新阶段
2024 年 10 月 18 日，FDA 批准 zolbetuximab-clzb（Vyloy）联合氟嘧啶类和铂类化疗，用于 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部（GEJ）腺癌一线治疗，同时批准 VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx 作为伴随诊断。中国于 2024 年 12 月 25 日批准同一适应症。这是全球首个获批的 CLDN18.2 靶向治疗，也标志着 CLDN18.2 从胃癌研发中的潜力靶点正式走向临床应用。
2.2 HER2 轴全面升级
2025 年 3 月 19 日，FDA 将 pembrolizumab 联合曲妥珠单抗和化疗转为完全批准，用于 PD-L1 CPS ≥ 1 的 HER2 阳性晚期胃/胃食管结合部 GEJ 腺癌一线。2026 年 1 月 22 日，德曲妥珠单抗在中国获批同类人群的二线治疗，成为国内首个且唯一获批该适应症的 ADC。
2.3 围手术期免疫治疗前移：可切除胃癌进入"术前 + 术后"一体化时代
2025 年 11 月 25 日，FDA 批准 durvalumab 联合 FLOT (氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 + 多西他赛化疗方案)用于可切除胃/GEJ 腺癌的围手术期治疗，且该适应症不限制 PD-L1 表达。2026 年 6 月 9 日，斯鲁利单抗在中国获批联合奥沙利铂和替吉奥用于 PD-L1 CPS ≥ 5 的可切除胃癌新辅助及术后单药辅助治疗，成为全球首个且唯一获批胃癌围术期适应症的 PD-1 单抗，并首次实现术后"去化疗"。
2.4 一线免疫治疗版图基本成型
2024 年 12 月 26 日，FDA 批准 tislelizumab 联合铂类和氟嘧啶类化疗用于 PD-L1 ≥ 1 的 HER2 阴性晚期胃/胃食管结合部 GEJ 腺癌一线。加上 nivolumab 联合化疗，一线免疫联合化疗已成为 HER2 阴性胃癌的基础骨架。
2.5 细胞治疗破冰：全球首个获批实体瘤 CAR-T 落地胃癌
2026 年 6 月 22 日，NMPA 批准靶向 CLDN18.2 的自体 CAR-T 产品舒瑞基奥仑赛注射液上市，用于 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、至少二线治疗失败的晚期胃/GEJ 腺癌，成为全球首款获批用于实体瘤的 CAR-T 产品。实体瘤 CAR-T 长期卡在"浸润难、耗竭快"上，这次破冰对整个细胞治疗赛道的示范意义远大于胃癌本身。
03.常见胃癌临床前小鼠肿瘤模型种类及特点
3.1 皮下 CDX：快、稳，但覆盖不到胃癌的致命问题
皮下 CDX 的价值是快速、可重复、便于剂量比较和初步药效筛选；局限也很直接——没有胃壁层次、没有胃腔酸性环境、没有腹腔播散，几乎不发生转移。它适合做第一步，不适合做结论。
| 细胞系（按用途归类） | 分子背景 / 生物学特征 | 适合回答的问题 |
| NCI-N87、SNU-216、MKN-7 | HER2 轴常用株；NCI-N87 为经典 HER2 IHC 3+ 且源自肝转移 | 抗 HER2 单抗 / ADC / 双抗；NCI-N87 可作为 HER2 阳性核心模型 |
| AGS、MKN-74、MKN-45 | HER2 低表达或阴性；AGS 为 KRAS/PIK3CA 突变；MKN-45 为 MET 扩增且源自肝转移 | HER2 ADC 低表达对照、旁观者效应、通路机制 |
| Hs 746T、SNU-5、SNU-620、MKN-45 | MET 扩增常用模型；Hs 746T 合并 MET 14 号外显子跳跃 | MET 抑制剂 / MET ADC；按拷贝数和 p-MET 水平做阳性梯度 |
| KATO III、SNU-16、OCUM-2M | FGFR2/FGFR2b 相关背景；KATO III、SNU-16 为常用 FGFR2 扩增株 | FGFR2b 单抗 / FGFR 抑制剂；需同步确认 FGFR2 扩增和 FGFR2b 膜表达 |
| NUGC-4、NUGC-4-CLDN18.2、MKN-45-CLDN18.2/Luc | NUGC-4 有一定内源 CLDN18.2 表达；工程株可稳定表达或荧光素酶 | CLDN18.2 单抗 / ADC / CAR-T；原位与转移活体成像 |
| NUGC-4、NUGC-3、HGC-27、MKN-1、IM95m | 低分化或未分化背景为主；HGC-27 为淋巴结转移来源 | 弥漫型表型、EMT 与黏附、化疗敏感性、原位成瘤 |
| OCUM-1、OCUM-2M、44As3/58As1、MKN-45P | 硬癌、弥漫型或高腹膜播散背景；44As3/58As1 为腹膜高转移亚系 | 腹膜转移机制、恶性腹水、HIPEC/PIPAC 类腹腔给药 |
| SNU-1、NUGC-3、SNU-638、SNU-719 | SNU-1/SNU-638 为 MSI-H/dMMR；SNU-719 为 EBV 阳性 | dMMR/EBV 型免疫应答、TMB、TIL 特征 |
| FU-97、SNU-484、SNU-601、YCC-2/YCC-10 | 日韩来源或亚洲人群背景补充；FU-97 伴淋巴结与胰腺转移特征 | SNU/MKN 系列之外的人群背景补充、转移倾向研究 |
| OE19、OE33、SK-GT-4、FLO-1 | 胃食管结合部/食管腺癌延伸株；OE19 为 HER2 高扩增背景 | GEJ/食管腺癌相关项目；使用时需注明并非胃原发 |
| MFC、YTN5/YTN16、GES-1 | MFC 为鼠源胃癌同基因株；YTN5/YTN16 可用于免疫完整背景腹膜播散 | PD-1/PD-L1 免疫评价、腹膜转移免疫机制、正常组织安全性对照 |
3.2 原位模型：把肿瘤放回胃壁
原位模型是胃癌研发里解释力显著更强的一类。它至少能还原胃壁层次、局部浸润、淋巴与血行播散，并配合活体成像做无创纵向随访。
行业内有两种主流做法：细胞悬液胃壁（黏膜下）注射，操作相对简单、6–8 周可见局部浸润，但自发转移率低；组织块原位移植（SOI），把完整组织缝合到胃浆膜或黏膜下，保留组织结构和干细胞特性，转移率显著更高，被公认为构建转移模型的金标准。
3.3 转移模型：胃癌绕不开的一环
腹膜转移模型（腹腔注射）直接生成腹水和腹膜播散结节，成模快、重复性好，是评价腹腔灌注化疗、HIPEC、PIPAC 和靶向药物的标准工具；缺点是跳过了早期浸润步骤，属于"非自发转移"。尾静脉/左心注射用于研究血行转移。原位自发转移模型则最接近临床，能完整复现"局部浸润—入血/种植—远处成灶"的全过程，但周期长、要求成像配套。
3.4 同基因免疫健全模型：看免疫，也看成瘤过程
MFC 等鼠源体系的优势是免疫系统完整，结合靶点人源化小鼠，可用于 PD-1/PD-L1 及联合方案评价；基因工程小鼠（INS-GAS、Tff1 敲除、K19-Kras、Mist1-Kras、Runx3 敲除等）以及幽门螺杆菌感染、化学致癌剂诱导模型，适合研究"胃炎—萎缩—肠化—异型增生—癌"的 Correa 级联和癌前病变干预，周期长、方差大，不适合做标准药效筛选。
3.5 PDX 与类器官：保留异质性，也是 CLDN18.2 类项目的必选项
PDX 和患者来源类器官（PDO）能保留患者异质性、组织结构和突变谱，适合分子分层、机制研究和转化验证；类器官与胃癌相关成纤维细胞共培养还能重建胃癌典型的致密基质。它们周期长、成本高，更适合后端验证。
对 CLDN18.2 这类靶点，PDX/PDO 几乎是唯一可信的临床前载体——zolbetuximab 的抗体结合、肿瘤依赖性与 ADCC/CDC 效应验证，就是在患者来源模型上完成的；这也解释了为什么以常规细胞系为主的项目，很难把这类靶点的证据链做扎实。
3.6 人源化模型：免疫依赖型方案的最后一块拼图
如果研究的是 ADC + PD-1、双抗、TCE、CAR-T 或免疫相关毒性，免疫缺陷鼠给不出可信答案。常用方案分三类：PBMC 人源化（建模快、T 细胞读出明显、观察窗口有限）、HSC 人源化（重建更全面、周期长、适合长期联合治疗）、NK 人源化（偏向 NK 机制与 NK engager）。把人源免疫背景与胃原位环境叠加，就能同时观察局部浸润和免疫应答，这是评价围手术期免疫和 CAR-T 的关键配置。
04.根据新药靶点匹配胃癌临床前模型
把近年的新药进展拆开看，真正驱动研发的靶点很清楚：两条已验证的靶向主线（HER2、CLDN18.2）、一条免疫轴（PD-1/PD-L1）、一条抗血管生成轴线（VEGFR2），加上正在升温的 FGFR2b、c-MET、Trop-2、CEACAM5、CDH17 等第二梯队。靶点不同，模型不能混用：
| 靶点 / 通路 | 匹配细胞系与背景 |
| HER2 | 阳性：NCI-N87、SNU-216、MKN-7、OE19；低/阴性对照：AGS、MKN-74、MKN-45 |
| CLDN18.2 | NUGC-4、NUGC-4-CLDN18.2、MKN-45-CLDN18.2 |
| PD-1 / PD-L1 | 以免疫背景为主，细胞系服从免疫配置 |
| FGFR2 / FGFR2b | SNU-16、KATO III、OCUM-2M |
| c-MET | Hs 746T、SNU-5、SNU-620、MKN-45 |
| VEGFR2 / 抗血管 | MKN-45、NCI-N87 等通用 CDX，按场景选原位或腹膜模型 |
| MSI-H / dMMR | SNU-1、SNU-638、NUGC-3 |
| EBV 相关免疫轴 | SNU-719 |
| Trop-2 / Nectin-4 / CEACAME5 / B7-H3 | 先进行靶点膜表达和内化能力筛查，再确定匹配细胞系 |
| CDH17 | 表达筛查后确定 |
05.根据药物类型匹配胃癌临床前模型
HER2 单抗与 HER2 ADC
皮下 CDX（NCI-N87 为核心）完成量效关系、结合与内吞、载荷释放与 PK/PD，这一层是成熟的。增量在两处：一是必须做靶点表达分层（高/中/低），直接对应临床伴随诊断逻辑，且需明确对标 IHC 3+ 还是 2+/ISH+ 口径；二是 ADC 治疗后 HER2 表达存在下降趋势，建议治疗前后配对取材评估抗原动态。旁观者杀伤具有空间依赖性，实体结节与腹膜播散灶是两个不同问题，药效确证应纳入腹膜模型。
CLDN18.2 靶向治疗：单抗、双抗、ADC 与 CAR-T
本瘤种建模最需谨慎的一类，三条要求：表达必须实测并报告定量方式与阳性率；优先使用实测表达的 PDX/PDO，工程化过表达系作机制与阳性对照而非疗效预测依据。CAR-T 与双抗还需做跨种反应性与正常胃组织交叉反应评估——CLDN18.2 虽在胃干细胞区缺失，但正常分化胃黏膜有表达，on-target/off-tumor 是该靶点固有风险。
抗血管生成药物
皮下模型可完成量效与微血管密度、血管通透性读出；但抗血管在胃癌的重要价值之一是恶性腹水控制，这部分只能在腹膜播散模型中评价，终点应包含腹水生成量。
免疫检查点抑制剂及 IO 联合
YTN16/YTN5 腹腔接种模型必须在免疫健全背景下评价，同时读出肿瘤生长、播散与腹水控制。IO+化疗中的免疫机制部分（化疗诱导的免疫原性细胞死亡、依赖内源免疫的协同）无法在免疫缺陷模型中回答，必须在免疫健全或免疫人源化背景下评价，但化疗组分的细胞毒性、PK/PD 与耐受性仍可在皮下免疫缺陷模型中完成。MSI-H 与 EBV 亚型机制需相应人源系（SNU-1、NUGC-3、SNU-719、YCCEL1）配合。
双特异性抗体 / CAR-T / 细胞治疗
标准路径是免疫缺陷小鼠 + 人源肿瘤 + 回输人源 T/CAR-T 细胞；CD34⁺ HSC 多谱系人源化可用于进一步观察人源免疫细胞参与的药效、细胞因子变化及部分安全性相关信号，但对 CRS 和 on-target/off-tumor 毒性的评价仍需结合其他专门模型。把两者混为"必须人源化"会不必要地推高成本。腹腔给药是细胞治疗在胃癌中的重要方向，人源免疫 + 腹膜播散模型组合可同时评价局部给药的细胞浸润与持久性。
腹腔局部给药与腹膜转移预防
腹腔灌注化疗、腹腔给药生物制剂与腹膜转移预防类方案，应重点纳入腹膜播散或原位自发转移模型进行评价。高腹膜转移亚系（44As3、58As9、MKN-45P）的价值在于成瘤率与时间窗稳定，便于设置预防性与治疗性两种给药时序。
06.云桥璞瑞的胃癌模型体系布局
云桥璞瑞在胃癌动物模型方向的价值，不是简单罗列细胞系，而是把这些问题放进一条分层验证链里：
| 验证问题 | 云桥可承接的模型 / 平台 | 适合回答的研发问题 |
| 分子背景是否匹配 | 人源胃癌 CDX：NCI-N87、MKN-45、HGC-27、KATO III、SNU-1、SNU-16、AGS、Hs 746T、NUGC4 等 | HER2、FGFR2、MET、MSI-H 等项目的阳性/阴性配对与基础药效 |
| 能否看到原位生长和播散 | 双标荧光株：N87-LR、NUGC4-LG、MKN28-LG、MKN-45-LG、HGC-27-LG、SNU-16-LG、AGS-LG、SNU-1-LR、MFC-LR；配合 IVIS 活体成像 | 胃壁原位、腹膜播散、围手术期前后动态随访 |
| 免疫机制是否成立 | PBMC 人源化、HSC 人源化、NK 人源化、人源化原位模型；鼠源 MFC 同基因体系 | ADC+PD-1、双抗、TCE、CAR-T、PD-1/PD-L1 联合方案 |
07.云桥璞瑞数据展示
图1 | MKN-45 胃癌皮下移植瘤模型评价抗血管生成 SOC 药效
图2 | MKN-45-LG 原位移植瘤模型评价抗血管生成 SOC 药效
图3 | PBMC 人源化 MKN-45 胃癌肿瘤小鼠模型评价 PD-1 抗体药效
08.行业趋势与结语
胃癌药物开发三个方向已经很清楚：HER2 一线出现双抗竞争，体内头对头与表达分层数据价值显著上升；CLDN18.2 的竞争焦点在载荷、连接子与阈值策略，而这个靶点恰恰是临床前模型最薄弱的一环；腹膜场景的评价能力将成为分水岭，因为胃癌的疗效终点很大程度上取决于腹膜病变与腹水控制。
云桥璞瑞在胃癌领域的模型矩阵——从丰富的细胞系库与 CDX 初筛、原位模型动态监测、腹膜播散评价、鼠源同基因与人源化免疫验证——正是为这一代胃癌新药研发者搭建的基础。
参考资料
[1] FDA. FDA approves zolbetuximab-clzb with chemotherapy for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. 2024-10-18.
[2] FDA. FDA Approves Perioperative Durvalumab for Resectable Gastric/GEJ Adenocarcinoma (MATTERHORN). 2025-11-25.
[3] FDA. FDA approves pembrolizumab for HER2 positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma expressing PD-L1 (CPS ≥1). 2025-03-19.
[4] BeiGene/FDA. Tevimbra (tislelizumab-jsgr) 获批一线治疗 PD-L1 阳性 HER2 阴性胃/GEJ 腺癌 (RATIONALE-305). 2024-12-27.
[5] Sirody J, Kaji AH, Hari DM, Chen KT. Patterns of gastric cancer metastasis in the United States. PMID: 35144812.
📌 更多相关内容，关注主页查看~
关于云桥璞瑞
CLINBRIDGE BIOTECH
云桥璞瑞生物科技有限公司（ClinBridge Biotech Co. Ltd.)是一家专注于创新药物和医疗器械临床前研究的技术平台型企业，核心理念是通过高度临床相关的疾病动物模型提高新药的临床转化率。公司致力于建立与患者病理微环境密切相关的肿瘤药理、肿瘤免疫和自身免疫等疾病模型及新药评价系统，以解决行业内临床前转化环节的挑战。公司有AAALAC认证的SPF级小动物和大动物实验中心，以及设备齐全的分子生物、体外药理、生物标记物、生物分析、和动物影像等实验室，可开展全链条的临床前药物筛选、药理药效、DMPK和安全性评估服务。我们凭借创新的转化理念、差异化的核心平台、升级迭代的疾病动物模型、多模态影像技术和扎实的技术积累，竭诚为国内外企业和研发机构提供全方位的临床前解决方案，助力创新药物和医疗器械向临床转化。
