肿瘤系列文章|卵巢癌：同源重组缺陷分层、腹腔播散特质与铂耐药演变背景下的临床前模型评价策略
2026-09-30
卵巢癌为妇科三大恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的一种。主要以上皮性卵巢癌为主，包括高级别浆液性癌、低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌等多种亚型，并且存在明显的分子异质性。
它的临床困境也很集中：大约 70% 的患者一经诊断就是 III-IV 期，一线铂类化疗的初始缓解率为 70%-80%，但是五年内的复发率也高达 70%，而且每次复发都会使铂敏感窗口缩短一些，最后发展到铂耐药——这也是所有的卵巢癌新药必须要攻克的战场。
卵巢癌研发的逻辑主要围绕着三条线展开：DNA 损伤修复缺陷（HRD/BRCA）决定了 PARP 获益的范围，腹腔播散和恶性腹水构成了特殊的转移解剖学，铂敏感性的动态演变决定了治疗顺序。这三个方面就直接决定了临床前模型要解决的问题：模型的 HRR 基因背景是否明确、能否再现腹腔播散的场景、能否模拟出铂耐药产生的过程。
01.卵巢癌新药最新进展
PARP 抑制剂：从全人群治疗退回生物标志物指导的维持治疗
2022 年，Rucaparib、Olaparib、Niraparib 的后线治疗适应症相继从 FDA 标签中宣布移除或收窄，FDA 撤销程序于 2024 年 3 月正式完成。至此，美国市场卵巢癌 PARP 抑制剂基本回归维持治疗场景。随后，Niraparib 的复发维持、一线维持适应症也进一步限定到更明确的 BRCA 或 HRD 阳性人群。这并不意味着 PARP 抑制剂退出卵巢癌，而是说明其使用边界更加依赖生物标志物。
中国市场节奏有所不同。塞纳帕利、氟唑帕利、帕米帕利等 PARP 抑制剂已在不同卵巢癌场景获批或推进，抗 VEGF 单抗苏维西塔单抗也于 2025 年获 NMPA 批准联合化疗用于铂耐药复发卵巢癌，与欧美 PARP 适应症收窄形成对照，体现了国内在铂耐药场景的差异化路径。这提示国内卵巢癌新药研发仍有较强活跃度，但同样绕不开人群分层问题。
FRα ADC：铂耐药场景的精准分层方案，同靶点竞争加速
靶向 FRα 的 ADC 药物 Mirvetuximab Soravtansine 于 2022 年获得加速批准，2024 年基于 MIRASOL 研究转为完全批准，用于 FRα 阳性、既往 1–3 线系统治疗的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌，并需经伴随诊断筛选。
它的意义不仅在于提供了新的治疗选择，更在于把"靶点表达检测、伴随诊断、ADC 药效评价"这套逻辑带入铂耐药场景。随后，Genmab 的 Rina-S、AstraZeneca 的 AZD5335 等同靶点项目继续推进，FRα 赛道的竞争正在从"有没有靶点"转向载荷、连接子、表达阈值和头对头数据的差异化。
铂耐药与罕见亚型的新机制获批
2025–2026 年，铂耐药卵巢癌连续出现多个新方案，机制并不相同。
Avutometinib + Defactinib 用于 KRAS 突变复发低级别浆液性卵巢癌，是专门针对这一罕见亚型的重要方案。低级别浆液性卵巢癌与高级别浆液性卵巢癌生物学不同。
Pembrolizumab + 紫杉醇（± 贝伐） 用于 PD-L1 CPS≥1 的铂耐药卵巢癌，说明免疫治疗在卵巢癌中并非完全没有空间，关键仍在于人群选择与联合方案设计。
Relacorilant + 白蛋白紫杉醇 通过糖皮质激素受体拮抗机制增强化疗诱导凋亡，为铂耐药场景提供了另一种增敏思路。
卵巢癌新药正在从"PARP 单一主线"转向"HRD 分层维持、铂耐药多机制攻坚、ADC 靶点竞速、免疫治疗寻找特定人群"的新阶段。
其他新模式管线
除 FRα 外，CDH6 ADC、Claudin-6 ADC / 双抗 / CAR-T、NaPi2b ADC 等方向也在推进。它们共同指向一个变化：卵巢癌不再只是 DNA 修复通路药物的研发场景，也逐渐成为表面抗原靶向、细胞治疗和免疫联合方案的重要试验场。
02.卵巢癌常见临床前模型种类及特点
卵巢癌临床前建模有四个需要重点关注的维度：HRR/BRCA 状态需要明确，是预测 PARP 抑制剂及铂类敏感性的重要因素、腹腔播散与恶性腹水需要专门重现（而非皮下长瘤）、铂耐药的获得过程需要可模拟、以及 FRα/CDH6 等 ADC 靶点表达需实测。其中腹腔场景的重现能力，是卵巢癌模型体系最容易被低估、也最影响转化效度的一环。
2.1 CDX 细胞系移植模型（皮下 + 腹腔 + 原位）
细胞系来源皮下异种移植（CDX）模型是卵巢癌早期药效评价中最常用的模型之一。具有建模周期相对较短、操作简便、重复性较好、适合多剂量和多方案比较等特点。
细胞系 | 细胞系或标记特点 | 可优先考虑的研究方向 |
|---|---|---|
A2780 | 常用卵巢癌亲本系，通常作为铂敏感基线 | 铂敏感基线、化疗药效、与 A2780cis 配对比较 |
Caov-3 | 卵巢癌常用细胞系 | CDX 药效、靶点筛选、化疗和联合方案 |
OVCAR-3 | 腹水来源的经典卵巢癌细胞系 | HGSOC 相关研究、FRα/ADC、耐药与腹腔播散 |
OVCAR-4 | 卵巢癌常用细胞系 | HGSOC 相关药效、靶点表达和异质性比较 |
OVCAR-8 | 卵巢癌常用细胞系，适合通路背景复核后使用 | 通路分层、联合用药和体内药效评价 |
OV-90 | 常用于腹水和播散相关研究 | 腹腔播散、腹水、化疗和靶向药评价 |
SK-OV-3 | 常用卵巢癌细胞系，生物学特征与典型 HGSOC 不完全一致 | CDX、ADC 靶点、腹腔播散和体内药效筛选 |
A2780 cis | A2780 衍生的顺铂耐药系 | 铂耐药、耐药逆转、联合增敏方案 |
UWB1.289 | BRCA1 缺失背景，常用于 HRD/PARP 敏感性研究 | PARP/HRD、BRCA、PARPi 敏感性及等基因对照研究 |
COV362 | HGSOC 相关背景，常用于 BRCA/HRD 和 DNA 损伤修复研究 | PARP/HRD、DNA 损伤修复、HGSOC 药效验证 |
KURAMOCHI | 与 HGSOC 分子特征匹配度较高，具有 HRD/BRCA 研究价值 | PARP/HRD、HGSOC、BRCA 相关药效和机制研究 |
ES-2 | 常用于卵巢透明细胞癌相关研究 | 透明细胞癌、侵袭/转移、靶向药和血管生成研究 |
RMG-1 | 常用于卵巢透明细胞癌相关研究 | 透明细胞癌、靶点表达和耐药研究 |
TOV-21G | 常用于卵巢透明细胞癌相关研究 | 透明细胞癌、PI3K/AKT 等通路和靶向药筛选 |
COV644 | 卵巢黏液性腺癌背景 | 黏液性亚型、分子分层和药效评价 |
IGR-OV1 | 卵巢癌细胞系，适合在实测基础上纳入靶点表达筛选 | FRα/ADC 候选筛选、靶点表达分层和体内药效评价 |
PA-1 | 卵巢畸胎瘤/胚胎性肿瘤相关细胞系 | 胚胎性特征、肿瘤干性和特殊亚型研究，不宜直接代表上皮性卵巢癌 |
2.2 腹腔播散与恶性腹水模型——卵巢癌的"必答题"
卵巢癌以腹腔内直接播散为主要转移方式，具有明显的腹腔播散倾向，超过三分之一患者在初诊时即可出现腹水，复发阶段腹水更为常见。这一解剖学特征几乎贯穿整个疾病病程，也直接决定了临床疗效终点的构成。腹腔接种荧光素酶标记细胞系后，可通过 IVIS 生物发光实现播散灶的无创动态定量；配合腹水体积/细胞计数、腹腔灌洗液肿瘤负荷、播散灶计数与病理确认，形成完整读出体系。
这一模型对三类药物尤其关键：腹腔给药方案（局部 PK 优势的验证）、ADC（腹腔播散灶的穿透与靶点可及性）、以及免疫治疗（腹水中的免疫抑制微环境与皮下瘤差异显著）。因此，对于以腹腔播散为主要疾病特征的卵巢癌，仅凭皮下 CDX 数据外推腹腔疾病中的疗效，存在明显局限。
2.3 铂耐药模型
铂耐药是卵巢癌治疗的核心转折点，也是当前新药获批最密集的场景。建模路径主要有三条：使用 A2780/A2780cis 等已建立的等基因配对系，快速对比敏感与耐药表型；通过体外递增浓度顺铂长期暴露筛选耐药亚系，用于耐药机制研究；或在体内经多轮铂类给药后筛选复发瘤，最接近临床的"治疗后复发"病程。评价铂耐药场景新药（FRα ADC、GR 拮抗剂、MEK 联合等）时，模型是否真实经历过铂暴露，直接影响数据的说服力。
2.4 同基因与人源化免疫模型
ID8（C57BL/6 背景）是卵巢癌最主要的同基因模型，可在免疫完整背景下评价检查点抑制剂，且腹腔接种后能形成播散与腹水，兼具免疫与解剖双重还原能力；需要注意 ID8 亲本系 Trp53 为野生型（全外显子测序确认），与人 HGSOC 近乎 100% TP53 突变的背景不符；Walton 等构建的 ID8-Trp53-/-、ID8-Trp53-/-; Brca2-/- 等 CRISPR 亚系补上了这一缺口，也使 HRD 背景下的 IO 研究成为可能。随着 PD-L1 CPS≥1 的铂耐药卵巢癌免疫联合方案进入临床应用，能够同时评估肿瘤细胞、免疫细胞及腹腔微环境的人源化和同基因模型的重要性进一步提升。
人源化模型是评价 Claudin-6 CAR-T、CLDN6×CD3 双抗等需人源 T 细胞方案的刚需。PBMC 人源化重建快、以 T 细胞为主，适合短周期药效筛选；HSC 人源化可形成相对多谱系的人源免疫重建（T、B、部分髓系及 NK），但不同亚群重建程度存在差异，适合长周期联合方案评价。人源化与腹腔/原位模型组合，可进一步增强对腹腔免疫微环境的评价能力。
2.5 PDX/PDO
卵巢癌 PDX 保留患者组织学与基因组异质性，尤其适合 HRD 状态与铂敏感性的关联研究，以及铂耐药后方案的个体化筛选。类器官（PDO）在卵巢癌领域建模成功率较高（Nanki 等报道约 80%），且可从手术标本与恶性腹水中直接建立，与体内模型形成"体外快筛 + 体内确证"闭环。更值得关注的是它在 HRD 判读上的价值：Hill 等以卵巢癌类器官的 RAD51/同源重组功能读出预测 PARP 抑制剂响应，其预测效力不依赖于是否检出 BRCA 突变——这正好对应临床上"BRCA 野生但 HRD 阳性"这一最难识别的人群。
03.根据药物靶点匹配动物模型
卵巢癌分子异质性明显，不同靶点对细胞模型的要求不同。细胞系选择应结合靶点表达、关键基因背景及通路活性进行匹配，而不能仅依据肿瘤来源；对于 FRα、CDH6、Claudin-6、HER2 等表面靶点，还需重点验证膜表达和内吞能力，对于 PARP/HRD 等则应关注 BRCA/HRR 状态及功能性 HR 指标。
靶点/通路 | 推荐细胞系 | 选择与验证重点 |
|---|---|---|
PARP / HRD | A2780、A2780cis 可作为铂敏感/耐药背景；HRD 特异性模型需另行确认 UWB1.289、COV362、KURAMOCHI 等 | A2780 及多数常用系不能直接等同于 HRD 模型；需确认 BRCA1/2、HRR 状态、HRD 评分和 RAD51 foci 等功能性指标 |
BRCA 回复突变 / PARP 耐药 | A2780cis 可用于铂耐药对照，但不等同于 PARP 耐药；PARP 耐药亚系需根据项目需求另行筛选或构建 | 重点观察回复突变、HRR 功能恢复、药物外排及交叉耐药 |
FRα / FOLR1 | OVCAR-3、OVCAR-4、IGR-OV1、OV-90 等候选；可加入 SK-OV-3、A2780 作为低表达或对照候选 | 需实测 FOLR1 膜表达、表达梯度、内吞效率和旁观者效应；不能按细胞系名称直接判断 FRα 高低 |
CDH6 | 从 OVCAR、OV-90、SK-OV-3、A2780、ES-2、RMG-1、TOV-21G 等面板中按实测表达筛选 | 不建议指定固定"标准阳性系"；应建立高、中、低或阴性梯度，并关注 ADC 处理后的抗原变化 |
Claudin-6 | 从卵巢癌细胞系面板中按实测表达筛选 | 重点建立 CLDN6 高低表达及阴性对照，验证 CLDN6/CLDN9 特异性、膜定位和抗体交叉反应 |
HER2 | SK-OV-3 可作为常用候选，另从 OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-8 等建立表达梯度 | 需确认 ERBB2 拷贝数、蛋白水平和膜表达 |
KRAS / RAF-MEK | OVCAR-8 可作为 KRAS 异常候选，另结合 OVCAR-3、SK-OV-3、CAOV-3 等做基因型筛选 | 需确认 KRAS/BRAF/NF1、p-ERK、FAK 等状态 |
PI3K/AKT/mTOR | SK-OV-3、OVCAR-3、ES-2、TOV-21G 等候选 | 结合 PIK3CA、PIK3R1、PTEN 状态和 p-AKT/p-S6 等通路读出进行分层 |
铂类耐药 | A2780 / A2780cis 为优先配对模型；OVCAR-3、OVCAR-8 等可根据平台耐药数据补充 | 比较 IC50 位移、DNA 修复、药物外排和耐药表型稳定性，明确具体耐药来源 |
PD-1 / PD-L1 | ID8 同基因模型；人源化模型中使用靶点匹配的人源卵巢癌细胞系 | 需要考虑靶点物种匹配、免疫系统完整性和 PD-L1 检测体系 |
VEGF / 血管生成 | OV-90、OVCAR-3、CAOV-3、ES-2 等可作为候选面板 | 重点不是固定指定某一个细胞系，而是实测 VEGF 分泌、血管生成表型、腹水和微血管密度 |
04.根据药物类型匹配动物模型
卵巢癌具有明显的腹膜播散和腹水特征，因此对于多数药物，除基础的皮下 CDX 药效评价外，还应根据药物机制进一步引入腹腔播散、PDX 及免疫相关模型，逐步验证药物在不同疾病场景下的疗效。
PARP 抑制剂及 DDR 靶向药
PARP 抑制剂评价应以明确的 HRR 缺陷模型为基础，并设置 HRR 功能相对完整的对照，以验证药物对 HRD 背景的选择性。前期可通过皮下 CDX 完成剂量-效应关系及 PD 指标评价，如 γH2AX、PAR 水平等；进一步采用配对细胞系或功能互补模型确认 HRD 依赖性，并通过 PDX 模型观察不同患者 HRD 背景下的药效差异。对于以铂类治疗后维持为临床定位的项目，还可加入"铂类诱导缓解后给药"的序贯设计，使临床前评价更贴近实际治疗场景。
FRα / CDH6 等 ADC 药物
靶点验证阶段用皮下 CDX 完成结合、内吞与载荷释放，同时必须做靶点表达分层（高/中/低表达模型），这直接对应临床伴随诊断的分层逻辑。药效确证强烈推荐腹腔播散模型——ADC 对腹腔多灶病变的穿透能力和对腹水中游离肿瘤细胞的作用，皮下模型无法回答。同靶点竞争激烈的赛道（如 FRα），头对头设计与载荷/连接子差异的体内验证价值明显上升。
铂类增敏与化疗联合方案
需在经历过铂暴露的模型中评价，而非铂初治模型。GR 拮抗剂、MEK 联合等增敏机制的验证，应设置"化疗单药、增敏剂单药、联合"三臂，并关注是否为真正协同而非叠加。腹腔场景下的联合方案还需评价腹水控制效果。
免疫检查点抑制剂及 IO 联合
ID8 同基因模型初筛（腹腔接种可同时评价播散与腹水控制），人源化模型精准评价。随着 PD-L1 CPS≥1 成为获批分层标准，临床前需建立 PD-L1 表达与疗效的关联数据。IO+化疗是当前获批组合，联合方案评价需在免疫完整背景下进行，皮下免疫缺陷模型的数据不具备参考价值。
双特异性抗体 / CAR-T / 细胞治疗
必须使用人源化模型。Claudin-6 等胚胎性抗原靶点还需额外关注正常组织交叉反应评估。腹腔给药是细胞治疗在卵巢癌中的重要探索方向，人源化 + 腹腔模型组合可同时评价局部给药的细胞浸润与持久性。
05.云桥璞瑞的卵巢癌模型体系和数据展示
云桥璞瑞（ClinBridge）围绕卵巢癌新药研发的四大核心场景，已经建立了主要药物靶点的 CDX 皮下和原位模型，并建立了卵巢癌腹腔播散和腹水以及人源化模型，可实现"人源免疫 + 腹腔微环境"双重还原，适用于 ADC、CAR-T、双抗以及腹水控制类药物的评价。
云桥璞瑞数据展示
以下是云桥璞瑞在卵巢癌模型上的代表性药效验证数据：
CAOV3 卵巢癌小鼠模型评价卡铂与吉非替尼体内药效
OVCAR3 卵巢癌小鼠模型评估奥拉帕利单药及联合西地尼布的抗肿瘤作用
06.结语
卵巢癌的新药研发正由传统的化疗发展到精准靶向、ADC、免疫治疗以及多种方式的联合治疗等方向上。同时由于药物的作用机制越来越复杂，所以对于临床前模型的要求也越来越高。
从早期 CDX 筛选开始，到腹腔播散和原位模型、PDX、耐药模型以及人源化肿瘤模型等，不同的模型承担着各自的研发任务。特别是对于 ADC、双抗、TCE 和细胞治疗等新药来说，要将靶点特性、肿瘤微环境、腹膜播散以及免疫效应一起考虑进去进行综合评价。
云桥璞瑞持续围绕卵巢癌等实体瘤的临床前研究需求，依托多种类型的肿瘤模型以及活体成像、流式检测、组织病理学和分子生物学等技术手段，建立了一套包括模型选择、体内药效评估以及机制研究在内的完整科研体系，并且可以给各种不同的作用机理以及处于不同开发阶段的候选药物提供更为合适的临床前评价方案。
参考资料
[1] FDA / Federal Register. Withdrawal of approval of advanced ovarian cancer indications for PARP inhibitors Rubraca (rucaparib), Lynparza (olaparib) and Zejula (niraparib). 2024.
[2] FDA. Zejula (niraparib) supplemental approval letter: first-line maintenance indication narrowed to HRD-positive tumors. 2025.
[3] FDA. FDA approves mirvetuximab soravtansine-gynx for FRα-positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. 2024.
[4] FDA. FDA grants accelerated approval to the combination of avutometinib and defactinib for KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer.
[5] FDA approves pembrolizumab with paclitaxel for platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal carcinoma. 2025–2026.
[6] FDA. Approval of relacorilant + nab-paclitaxel for platinum-resistant epithelial ovarian cancer (ROSELLA). 2026-03-25.
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