前列腺癌新药研发的靶点全景、模型选择与临床前评价策略
2026-09-23
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，这类疾病负担开始随着全球人口老龄化的加剧而呈现出快速上升的趋势。临床上最典型的特征有四个：高度依赖雄激素受体（AR）通路、疾病阶段变化快、骨转移比例高、分子分层越来越细。
这直接决定了临床前模型设计的三个核心维度：雄激素驱动、骨转移偏好以及免疫“冷”微环境。这三个维度决定了：临床前模型必须在“激素环境、转移器官、免疫背景”方面尽量贴近临床，才能提高药效数据的临床转化率。这也是本文从新药进展出发、系统梳理前列腺癌模型种类与选型逻辑的出发点。
一、前列腺癌新药最新进展
近几年，前列腺癌的新药研发经历了一轮密集重塑——ARSI 不再是唯一的主角，PARP、RLT、AKT 抑制剂相继拿到适应症，ADC 和 TCE 也开始冲击后线格局。治疗逻辑正从“围绕 AR 轴做减法”转向“多机制、全病程的组合博弈”。
1.1 PSMA-RLT：从后线向前线持续前移
PSMA 在多数前列腺癌尤其是进展期疾病中具有较高的表达水平，但表达存在患者间异质性，因此兼具诊断成像与治疗的 theranostic 双重价值，同时也要求治疗前进行 PSMA 表达筛选。Lu-PSMA-617（Pluvicto）2022 年获批用于 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）后线，2025 年前移至化疗前 mCRPC，2026 年 7 月基于 PSMAddition 研究进一步前移至 mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）——RLT（放射配体疗法）首次获批用于激素敏感阶段，使 PSMA-RLT 的临床应用从去势抵抗阶段延伸至激素敏感阶段。下一代 α 核素 ²²⁵Ac-PSMA-617 正在 II 期推进中。
1.2 PARP 抑制剂：从全人群收窄到 BRCA 精准
Olaparib 2020 年首批用于 HRR+ mCRPC。此后 Olaparib+Abi（PROpel）在一线 mCRPC 全人群最终 OS 分析未达预设统计学显著性，Akeega（Niraparib+Abi）2025 年 12 月获批扩展至 BRCA2+ mCSPC（转移性去势敏感性前列腺癌）（AMPLITUDE）——PARP 首次进入激素敏感阶段，但限定 BRCA2 而非全人群。Rucaparib 同期获得 BRCA+ mCRPC 全面批准。趋势信号：临床获益呈现明显的分子背景差异，BRCA 尤其是 BRCA2 异常患者仍是 PARP 抑制剂最明确的获益人群，精准 biomarker 分层的重要性持续提升。
1.3 AKT 通路：PTEN 缺失精准靶向破冰
PTEN 缺失在转移性前列腺癌中发生率 40–50%，AR 与 PI3K/AKT 通路存在互惠负反馈。Capivasertib+阿比特龙 2026 年 6 月获 FDA 批准用于 PTEN 缺失 mHSPC（CAPItello-281）——首个获批的 PTEN 精准靶向前列腺癌方案。
1.4 ARSI 去化疗化与新模式管线爆发
Darolutamide 2025 年 6 月获批 mCSPC去化疗方案（ARANOTE）。管线层面，B7-H3 ADC（DS-7300/ifinatamab deruxtecan）已进入 mCRPC III 期研究（IDeate-Prostate01），STEAP1×CD3 T-cell engager Xaluritamig 在 mCRPC I 期研究中显示出有前景的 PSA 应答信号，AR-PROTAC（ARV-110）在 AR 突变 mCRPC 中展示临床获益，中国管线瑞维鲁胺（恒瑞，2022 NMPA 批准 mCSPC）和国产 PSMA-RLT 也在推进。PEACE-3 研究确立了镭-223 联合恩扎卢胺在骨转移 mCRPC 中的显著生存获益。前列腺癌正进入“ARSI 基石 + PARP/RLT/AKT 精准叠加 + ADC/TCE/PROTAC 新模式补位”的多层治疗体系。
二、前列腺癌常见临床前模型种类及特点
前列腺癌建模存在四个大的独特挑战：雄激素依赖性（需模拟去势敏感→抵抗转变）、骨转移主导（70–80% 晚期患者）、腺癌→NEPC（神经内分泌前列腺癌）谱系转化、以及免疫“冷肿瘤”特征（TMB ~2 mut/Mb，单药 IO ORR <10%）。和大多数实体瘤“皮下初筛即可”的逻辑不同，前列腺癌的新药评价对雄激素状态、骨微环境以及免疫背景有刚性需求。
2.1 CDX 异种移植模型：通量优先的“标准答案”
CDX（细胞系来源异种移植）通过将人源前列腺癌细胞系接种至免疫缺陷小鼠皮下或原位构建，是临床前药物筛选最成熟、应用最广泛的平台。前列腺癌可以使用的细胞系数量有限，但覆盖了激素敏感、去势抵抗、AR 阳性/阴性以及部分神经内分泌样表型。
细胞系 | 来源 | AR / 雄激素依赖 | PSA | PSMA | 代表性研究用途 |
LNCaP | 淋巴结转移 | AR+ · 依赖 | + | + | 激素敏感型、AR信号通路、内分泌治疗（经典） |
VCaP | 骨转移 | AR+ · 依赖（AR基因扩增） | + | + | AR扩增/高表达、转移研究、AR-V7机制 |
22Rv1 | CWR22 去势复发灶 | AR+ · 低依赖（含 AR-V7 剪接变异） | + | +（低/可变） | CRPC、恩扎卢胺耐药、AR-V7 耐药机制核心模型 |
C4-2 / C4-2B | LNCaP 衍生的去势抵抗株 | AR+ · 低依赖 | + | + | CRPC 进展、骨转移亚克隆、激素耐药 |
PC-3 | 骨转移 | AR− · 不依赖 | − | − | AR 非依赖性、骨转移研究，具有部分神经内分泌表型特征 |
DU145 | 脑转移 | AR− · 不依赖 | − | − | AR 非依赖性、转移研究、耐药背景 |
MDA PCa 2b | 骨转移 | AR+ · 依赖 | + | + | 雄激素敏感、骨微环境互作、激素依赖性研究 |
NCI-H660 | 小细胞/神经内分泌前列腺癌 | AR− · 不依赖（NE 表型）
| − / 低
| 低/可变
| NEPC、谱系转化、神经内分泌表型、DLL3等靶点研究 |
2.2 PDX：最接近患者的“个体化标尺”
PDX（患者来源异种移植）将患者新鲜肿瘤组织直接移植至免疫缺陷小鼠，最大程度保留组织学、基因组异质性与突变谱。前列腺癌 PDX 建模难度较高，经典队列报道的成功建系率可低至约 10%，不同疾病阶段和样本来源差异明显。AR 依赖性肿瘤在小鼠体内需要外源雄激素补充以维持生长，进展期组织与神经内分泌样（NEPC）样本更难建模。但正是这些“难得”的模型，承载了个体化药物筛选、耐药机制（AR-V7、NEPC 转化）与预测性生物标志物研究的核心价值。
2.3 类器官（PDO）：体外保留异质性的“高通量补充”
患者来源类器官（PDO）以 3D 培养在体外保留肿瘤异质性，支持高通量药物筛选与基因编辑，与体内模型形成高效互补，尤其适合早期机制探索与个体化治疗方案预测。其局限在于缺乏免疫细胞与完整基质微环境，难以评价依赖免疫系统的药物。
2.4 同基因模型：免疫健全的“POC 平台”
同基因模型将小鼠来源前列腺癌细胞系接种于免疫健全小鼠，保留完整宿主免疫系统，是免疫检查点抑制剂、双抗与联合免疫方案的快速概念验证（POC）平台。常用模型包括 RM-1、TRAMP-C1/C2（C57BL/6 背景）、Myc-CaP（FVB 背景）等。需要留意的是，小鼠免疫系统与人类存在种属差异，且前列腺癌同基因模型资源相对有限，跨物种结论需谨慎解读。
2.5 原位与转移模型：还原真实微环境
当研究目标涉及肿瘤侵袭、器官特异性转移或肿瘤微环境（基质、血管新生、免疫浸润）时，需要进入原位与转移模型体系。前列腺原位接种（手术植入）可更好地保留局部器官微环境，部分具有侵袭/转移能力的模型还可进一步观察自发转移，但技术难度高。骨转移模型中，心内注射更接近模拟肿瘤细胞经循环系统播散并在骨等远端器官定植的过程，胫骨内接种则更适合研究肿瘤细胞与骨微环境的局部互作，配合 IVIS（BLI）、MRI、CT 等活体成像实现无创动态监测，是骨靶向药物（如镭-223）与抗转移药物评价的核心工具。
2.6 人源化免疫重建模型：连接人免疫应答
人源化模型通过在 NSG 等重度免疫缺陷小鼠中重建人源免疫系统，评价依赖人免疫细胞发挥作用的药物。两大主流策略各有分工：hPBMC 模型重建快、以 T 细胞为主，适合 ICI、T 细胞衔接器（TCE）与 CAR-T 的短期药效筛选；hHSC（CD34+）模型可形成相对多谱系的人源免疫重建，包括 T、B、部分髓系及 NK 细胞，但不同免疫细胞亚群的重建程度存在差异，适合长期联合方案评价。对于免疫“冷”的前列腺癌，人源化模型是评价 IO 药物真实应答的关键桥梁。
三、根据药物靶点匹配模型
前列腺癌新药研发靶点既包括已有临床验证的 AR、PSMA、BRCA/HRR，也包括 PTEN/AKT、B7-H3、DLL3 等持续探索的方向。不同靶点对模型的核心需求截然不同：靶向小分子要求基因型精准匹配，ADC 要求靶点表达与膜定位验证，免疫相关药物则依赖功能性免疫系统。下表系统梳理了各靶点对应的推荐细胞系与模型验证重点。
靶点/通路 | 推荐细胞系 | 选择依据 | 模型验证重点 |
AR | LNCaP、VCaP、C4-2、22Rv1 | AR 阳性，覆盖激素敏感、CRPC 等不同状态 | AR 表达、AR 转录活性、雄激素依赖性 |
AR-V7 | 22Rv1 | 经典 AR 剪接变体研究模型，表达 AR-V7 | AR-V7 蛋白/RNA 水平；全长 AR 与 AR-V7 比例 |
AR 耐药/CRPC | 22Rv1、C4-2 | 去势抵抗背景，可用于 AR 靶向治疗耐药研究 | AR/AR-V7、PSA、雄激素非依赖生长 |
PSMA | LNCaP、22Rv1、VCaP | 可用于 PSMA 靶向药物研究，但表达水平存在差异 | PSMA/FOLH1 表达和膜定位必须实测 |
PARP/DDR | LNCaP、VCaP、22Rv1 等 | 可用于 DDR/PARP 药效研究，但具体 HRR 缺陷背景不同 | BRCA1/2、ATM、CDK12、PALB2 等基因状态需确认 |
PI3K/AKT/mTOR | PC-3、LNCaP、C4-2 | 可覆盖 PTEN 缺失/PI3K-AKT 通路异常背景 | PTEN、p-AKT、p-S6 等 |
PTEN | PC-3、LNCaP | PC-3 为经典 PTEN 缺失模型；LNCaP 也适合 PTEN 相关研究 | PTEN 蛋白/基因状态，AKT 通路活性 |
TMPRSS2-ERG | VCaP | 经典 TMPRSS2-ERG 融合阳性模型 | 融合状态、ERG 表达及 AR 调控 |
B7-H3（CD276） | PC-3、DU145、22Rv1 等 | 部分前列腺癌细胞系具有较高 B7-H3 表达 | 不要按细胞系名称直接判定阳性，需实测表达 |
STEAP1 | LNCaP、22Rv1、VCaP 等 | STEAP1 在前列腺癌中具有较高关注度 | 膜表面表达、内吞能力，尤其适合 ADC 研究 |
DLL3/神经内分泌方向 | NCI-H660 | 经典小细胞/神经内分泌前列腺癌模型 | DLL3、SYP、CHGA、NCAM1 等 NE 表型 |
PD-1/PD-L1, CTLA-4 | 人源化靶点同基因模型/CDX+人源化模型 | 免疫检查点药物需要免疫系统参与 | 人/鼠靶点匹配、免疫细胞浸润、PD-L1表达、T细胞活化及药效；确认药物是否与模型靶点交叉反应 |
四、根据药物类型匹配模型
药物类型决定了作用机制与体内行为，同时也决定模型选择的递进路径。行业通行的分层递进逻辑是：早期 CDX 快速筛选 → 靶点/通路依赖模型 → 同基因原位/人源化免疫模型 → PDX/PDO/PDOX 个体化验证。
4.1 ARSI / 小分子靶向药（PROTAC、AKT 抑制剂等）
皮下 CDX 初筛（量效关系、PD 指标）、原位模型确证（局部雄激素代谢对阿比特龙类药物的 PK/PD 有直接影响）、PDX panel 验证跨患者异质性。对于拟用于 CRPC 或后线治疗的 ARSI/PROTAC，建议纳入具有去势抵抗背景的模型，以验证药物在临床相关耐药状态下的活性。
4.2 ADC 药物
靶点验证阶段采用皮下 CDX（靶点结合、内吞、载荷释放），药效确证强烈推荐原位模型——ADC 的肿瘤穿透和旁观者效应在前列腺微环境中的表现与皮下可能存在显著差异。B7-H3 ADC 需在 NEPC 模型中额外验证跨亚型覆盖能力。ADC+IO 联合（当前热点方向）需在人源化模型中同时评价 ADC 杀伤与免疫协同。
4.3 PSMA-RLT（放射配体疗法）
PSMA+ CDX 验证靶向特异性和生物分布，骨转移模型评价骨灶疗效（心内注射 + Micro-CT + IVIS），PSMA− 对照确认选择性。RLT 由 mCRPC 前推至 mHSPC，意味着临床前需同时具备雄激素敏感和去势抵抗双状态的评价能力。
4.4 双特异性抗体（STEAP1×CD3、PSMA×CD3 等）/ 细胞治疗
必须使用人源化模型——T-cell engager 需人源 T 细胞发挥重定向杀伤。PBMC 人源化可快速评价，人源化+原位组合可进一步增强对 TME 中 T 细胞浸润和杀伤的评价能力。
4.5 免疫检查点抑制剂
前列腺癌整体免疫原性相对有限，ICI 单药在未筛选人群中的疗效有限；MSI-H/dMMR、TMB-H 等具有特定生物标志物的亚群，以及部分联合治疗策略，是当前免疫治疗获益的重要探索方向。同基因模型（RM-1）初筛，人源化模型精准评价。IO 更多作为联合方案的组成部分（IO+ARSI、IO+ADC、IO+RLT），需在去势背景的免疫完整模型中评价。
五、云桥璞瑞的模型体系布局与数据展示
5.1 模型体系布局
云桥璞瑞以“原位肿瘤模型 + 人源化肿瘤模型 + 多模态影像”为核心竞争力，围绕前列腺癌“雄激素依赖、骨转移偏好、免疫冷”三大研发痛点，构建了覆盖 CDX 皮下/原位、人源化肿瘤模型、PDX 与活体成像的完整前列腺癌模型体系。尤其是公司已建成业内规模领先的原位肿瘤模型库——约 100 种原位模型、覆盖 17 种以上肿瘤类型、原位成瘤率超过 90%。前列腺癌模型方向具体布局如下：
模型 | 核心内容 | 特点与适用 |
CDX 皮下 | LNCaP、LNCaP-C42、PC-3、22Rv1、DU145、VCaP；Syngeneic：RM-1 | 多西他赛等 SOC 阳性对照，快速药效筛选与剂量探索 |
CDX 原位 | 荧光/荧光素酶标记原位模型：PC-3-LG/LR、22Rv1-LR、LNCaP-LG、DU145-LR | 显微外科原位移植，成瘤率>90%；IVIS 活体成像动态监测生长、转移与生存期 |
免疫缺陷大鼠 | F344RG 转基因大鼠（Rag2/Il2rg 敲除，SCID 大鼠） | 可构建多种肿瘤模型（含人源化重建）；体型大耐受性好，PK-药效可同体重复采血；支持去势等复杂手术与大样本长效实验 |
人源化免疫 | Syngeneic、PBMC 和 HSC 人源化、人源化原位、His-T/NK/M 选择性重建、IO 耐药模型 | 50+验证 Donors；支持 PD-1/PD-L1、双抗、TCE、CAR-T、ADC 等 IO 药物评价 |
多模态影像 | IVIS Spectrum 3D 活体成像, Micro-CT、高频彩色超声 | 肿瘤生长/转移/骨微环境无创动态监测；LUCI/GFP/RFP 多重标记体系灵敏检测 |
转移模型 | 脑转移（颈动脉/左心室/颅内）、骨转移（胫骨内/心内注射） | 针对前列腺癌骨转移偏好的特异性评价 |
5.2 云桥璞瑞数据展示
以下是云桥璞瑞在前列腺癌模型上的代表性药效验证数据。
图 1｜前列腺癌22Rv1 皮下肿瘤模型SOC 验证
图 2｜前列腺癌22Rv1 原位肿瘤模型 SOC 验证
图 3｜用前列腺癌人源化原位肿瘤模型评价PSMA-CD3双功能抗体
六、结语
前列腺癌药物的开发已经由原来的“AR 一元论”转向“多靶点、多模式、全病程”的分层体系。其中有三个方向已经非常明确：第一，ARSI+PARP+RLT 三驾马车对 AR 依赖型疾病的覆盖越来越全面，竞争焦点转向耐药后方案（ADC、PROTAC、TCE、NEPC 靶向药）；第二，精准分层由“有或无”走向动态监测（BRCA2 选 PARP、PTEN 缺失选 AKT、PSMA 阳性选 RLT），伴随诊断成为刚需；第三，NEPC 转化将成为下一个主要耐药瓶颈，能否提供 NEPC 模型能力将成为竞争分水岭。
对于临床前研究而言，前列腺癌模型的选择要比大多数瘤种复杂得多——它涉及到雄激素状态的动态建模、骨转移特殊的微环境、冷肿瘤背景下的 IO 评价、以及 NEPC 转化这个全新的维度。如果选择了错误的模型，那么数据就有可能会指向一个并不存在的临床获益。
云桥璞瑞以“CDX → 原位/转移 → 人源化 → PDX”的组合平台，为前列腺癌新药研发提供从早期筛选到转化验证的一体化解决方案，助力更多创新药跨越临床前转化鸿沟。
参考资料
[1] FDA approves Pluvicto for metastatic castration-resistant prostate cancer. FDA, March 23, 2022.
[2] FDA approves lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan with androgen receptor pathway inhibitor therapy for PSMA-positive mHSPC. FDA, July 31, 2026.
[3] FDA approves olaparib for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. FDA, May 19, 2020.
[4] FDA approves niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for BRCA2-mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer. FDA, December 12, 2025.
[5] FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient androgen pathway modulation-naïve/sensitive prostate cancer. FDA, June 12, 2026.
[6] FDA approves darolutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer. FDA, June 3, 2025.
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