膀胱癌新药研发的靶点全景、模型选择与临床前评价策略
2026-09-11
膀胱癌（Bladder Cancer）是全球泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，根据疾病浸润深度的不同，临床上主要分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）及局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）。其中，MIBC 约占全部膀胱癌的 30%，即使接受以治愈为目的的手术，约半数患者仍会复发。
一、膀胱癌新药最新进展
膀胱癌是近年来 FDA 批准新适应症/新药最密集的实体瘤之一。随着抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂（ICI）、新型局部递送系统以及靶向细胞因子的突飞猛进，膀胱癌的治疗格局在近 3–5 年间发生了革命性的重塑。核心逻辑从“以顺铂为中心”全面转向“分子靶向 + 免疫调节”。
ADC + 免疫联合：重塑一线与围术期标准
Nectin-4 是最成功的 ADC 靶点，在尿路上皮癌中高表达率可达 70–80%。Enfortumab vedotin（EV）是目前尿路上皮癌 ADC 领域临床验证最充分的代表之一。
EV + 帕博利珠单抗一线 la/mUC
死亡风险降低 53%，PFS 翻倍达 12.5 个月。这是膀胱癌一线治疗 20 年来最大突破——ADC+IO 正式取代含铂化疗成为新标准。FDA 2023 年 12 月批准。
EV + Pembro 围术期方案（顺铂不耐受 MIBC）
无事件生存期（EFS）与病理完全缓解率（pCR）显著改善，首次为“不能用顺铂”的 MIBC 患者提供有效的新辅助 + 辅助方案。FDA 2025 年 11 月批准。
EV + Pembro 围术期方案（全人群 MIBC）
EFS 风险降低 47%，死亡风险降低 35%。推动围术期治疗进入 ADC+IO 替代传统化疗的新阶段。FDA 2026 年 7 月批准。
FGFR 通路靶向药获批
约 15–20% 的 mUC 携带 FGFR2/3 基因变异（突变或融合）。FGFR3 突变富集于腔面亚型（Luminal-papillary），与较好的预后相关但对免疫治疗偏低应答。
厄达替尼 Erdafitinib（Balversa）：
泛 FGFR 抑制剂，针对 la/mUC 伴 FGFR3 突变/融合患者，III 期 THOR 试验 ORR 35.3%，OS 显著优于化疗。2024 年 1 月 FDA 由加速批准转为全面批准——标志着 FGFR 通路靶向治疗在尿路上皮癌中的临床验证进一步成熟。
NMIBC 免疫联合：BCG 不再孤军作战
Nogapendekin alfa（Anktiva）+ BCG
IL-15 超激动剂，面向 BCG 无应答 NMIBC，完全缓解率 62%，其中 58% 的完全缓解持续 ≥12 个月，40% 持续 ≥24 个月。FDA 2024 年 4 月批准——首个 IL-15 类药物，为 BCG 失败患者提供保膀胱替代。
度伐利尤单抗 Durvalumab（Imfinzi）+ BCG
面向 BCG 初治高危 NMIBC，DFS 显著优于单独 BCG。FDA 2026 年 5 月批准——首个 IO+BCG 联合方案用于 BCG 初治（而非失败后）高危人群的获批。
ctDNA/MRD 辅助个体化治疗新范式
阿替利珠单抗 Atezolizumab（Tecentriq / Tecentriq Hybreza）辅助治疗：面向 MIBC 术后 ctDNA 阳性（分子残留病灶/MRD+）患者，辅助 IO 显著改善无病生存。FDA 2026 年 5 月批准——首个基于 ctDNA-MRD 指导用药的膀胱癌适应症，标志精准辅助治疗时代正式开启。
这一轮新药浪潮对临床前药效评价提出了更高要求——模型与药物类型的精准匹配，直接决定临床转化的成功率。
二、膀胱癌常见临床前模型种类及特点
膀胱癌因其独特的解剖结构（中空器官、尿液环境、黏膜屏障）和分子异质性，对临床前模型提出了比多数实体瘤更高的模拟要求。不同于多数实体瘤“皮下初筛即可”的简单逻辑，膀胱癌的核心给药方式之一是膀胱灌注（intravesical instillation），这意味着对模型的解剖保真度有刚性需求。
2.1 CDX 细胞系移植模型（皮下 + 原位）
CDX（Cell-line Derived Xenograft）是肿瘤药效评价中最基础的模型层级。将人源膀胱癌细胞系接种至免疫缺陷小鼠，根据种植位点分为皮下模型与原位模型两种形态，二者在解读方式和预测效度上存在结构性差异。
皮下 CDX 是初筛的标准底盘。操作简便、通量高、成本低，适合大规模化合物初筛与量效关系确认。细胞系分子背景清晰，可精准匹配靶点（如 FGFR3 突变、Nectin-4 高表达、HER2 过表达等）。但皮下模型缺少膀胱原位微环境（黏膜屏障、尿液因素、局部免疫），无法评价灌注给药，转移能力也极低。
原位 CDX 则是转化确证的关键平台。将肿瘤细胞通过经尿道灌注法导入膀胱壁，重现黏膜起源的生长，高度还原膀胱微环境：保留尿路上皮屏障、膀胱壁肌层结构、黏膜免疫成分与尿液暴露环境。原位模型可评价膀胱灌注给药的疗效——BCG、灌注 ADC（如 intravesical RC48）等方案的核心评价场景，也可观察从黏膜到肌层浸润、盆腔淋巴结转移的自然进程。需要影像学监测（IVIS 生物发光）来定量肿瘤负荷。原位技术门槛高、通量低于皮下，但预测效度显著优于皮下。
2.2 转移模型：从自发到多器官播散
膀胱癌晚期转移以肺、肝、骨为主要靶器官（骨转移发生率约 30–40%），临床前需要不同层次的转移模型来覆盖抗转移研发需求。
自发转移模型利用高侵袭性细胞系（如 T24-Luc）通过原位种植，允许肿瘤自然侵入脉管、循环播散至远处器官，模拟完整的转移级联过程，最接近患者真实转移路径，但周期较长。
实验性转移模型则通过尾静脉注射肿瘤细胞，绕过早期侵袭步骤，2–4 周即可在肺/肝建立可量化的转移灶，标准化程度高，适合快速评价。
2.3 同基因免疫系统小鼠模型
免疫治疗已成为膀胱癌各线别的核心治疗手段，但传统 CDX 建立在免疫缺陷宿主上，无法评价免疫机制。同基因模型在免疫健全的小鼠中种植鼠源膀胱癌细胞（MB49/C57BL/6，MBT-2/C3H），免疫系统完整，2–3 周即可观察 PD-1/PD-L1/CTLA-4 等检查点阻断药效。可建立原位同基因模型，在完整免疫背景下评价 BCG + IO 联合方案。局限在于鼠源靶点与人源不完全对应，抗人源抗体不直接适用。
2.4 人源化免疫系统小鼠模型
人源化模型是临床前评价体系中承上启下的关键层级：既能使用人源靶向药物（如抗人 PD-1、抗人 Nectin-4 ADC），又具备人源免疫效应细胞，弥补了 CDX（无免疫）与同基因模型（鼠源免疫/鼠源靶点）各自的盲区。
PBMC 人源化模型是最常用的 IO 药效快评平台，将健康供体外周血单个核细胞移植至高度免疫缺陷小鼠（如 NCG/NPG/NSG），快速重建以 T 细胞为主的人源免疫，供体筛选是核心技术壁垒——需兼顾免疫重建效率、肿瘤成瘤兼容性、GvHD 可控性与对 IO 的响应，实验窗口约 3–5 周。
HSC（造血干细胞）重建模型则将人源 CD34+ 造血干细胞移植至经辐照的免疫缺陷小鼠，重建包含 T/B/NK/髓系的多谱系人源免疫，适合需要长期观察的药效与安全性研究（>8 周），重建周期长但免疫谱系完整度高于 PBMC 模型。
2.5 PDX——最大程度保留膀胱癌患者病灶的特征
PDX（Patient-Derived Xenograft）将新鲜手术组织直接植入免疫缺陷小鼠，保留肿瘤异质性、基因组特征与组织结构，可用于个体化方案筛选、biomarker 验证与耐药机制研究。建模成功率因分期/亚型而异（MIBC > NMIBC）。PDX 不能评价免疫治疗（宿主免疫缺陷），但可与原位模型结合建立（PDOX）。
三、膀胱癌新药研发如何选择合适的临床前模型
3.1 膀胱癌模型选择遵循“三步走”的逻辑
根据应用场景、药物的特点和药物开发阶段可以用三步法匹配模型。
第一步：明确药物类型与作用机制——免疫治疗需要免疫系统完整的模型（同基因或人源化），ADC/靶向药需要靶点表达验证（CDX/PDX），细胞治疗必须人源化。
第二步：确定研发阶段与评价目标——早期筛选用皮下 CDX（高通量、低成本），药效确证用原位或 PDX（贴近临床），临床转化预测用 PDX panel 或人源化模型。
第三步：关注膀胱癌的特殊性——膀胱微环境（尿液接触、pH 变化、黏膜屏障）对药效有独特影响。皮下模型用于概念验证后，务必在原位模型中确认疗效。在 ADC + IO 重塑膀胱癌治疗格局的今天，从“一种模型走天下”转向“因药施策、精准匹配”，已是不可逆转的趋势。
3.2 根据药物靶点匹配模型
膀胱癌临床前研究中，精准匹配靶点与细胞系是药效评价的第一步。不同细胞系的基因突变谱和靶点表达谱差异显著，选错细胞系可能导致药效数据完全无法解读。以下按膀胱癌当前主要研发靶点，梳理各靶点对应的细胞系选择逻辑。
靶点/通路 | 推荐细胞系（阳性匹配） | 匹配依据（核心基因型/表型） | 模型验证建议 |
FGFR3 | RT4、RT112、SW780 | RT4/RT112：FGFR3-TACC3；SW780：FGFR3-BAIAP2L1 | 优先确认激活性融合/突变，不要仅以FGFR3表达量判定 |
Nectin-4 | RT4、RT112、SW780、HT1376等 | 膜表面Nectin-4表达及内吞能力 | 建模前建议流式复核膜表面表达，不能仅按细胞系名称判断 |
HER2 | 按IHC/流式筛选 | HER2膜表面表达，必要时结合扩增状态 | 建议建立高/中/低表达梯度 |
TROP-2 | 按流式/IHC筛选 | 膜表面表达、内吞能力及药物机制 | 不能仅以表达量预测ADC药效，需结合内吞和payload特性 |
PIK3CA突变 | TCCSUP、HT-1197 | PIK3CA E545K，结合PI3K/AKT通路活性 | 建议基因型+通路活性双重验证；HT-1197存在多基因共变异 |
PTEN缺失 | UM-UC-3、J82 | PTEN基因/蛋白功能缺失 | 建议结合基因型+蛋白表达确认；UM-UC-3存在KRAS G12C等旁路因素 |
TP53/RB1失活 | 5637、HT-1376、TCCSUP | TP53/RB1失活或通路异常背景 | 作为分层标签/机制背景，不要视为直接药物靶点 |
RAS（HRAS） | T24 | HRAS G12V | 用于HRAS/MAPK依赖性研究时需结合通路活性验证 |
RAS（KRAS） | UM-UC-3 | KRAS G12C | 注意KRAS依赖性及旁路信号 |
RAS（NRAS） | HT-1197 | NRAS Q61R | HT-1197为多基因改变背景，需结合通路依赖性验证 |
PD-1/PD-L1 | MB49、MBT-2 | 鼠源同基因、免疫完整 | 抗体物种/靶点交叉反应性必须匹配；普通人源CDX不能替代免疫完整模型 |
BCG + IO | MB49、MBT-2原位/灌注模型 | 膀胱局部给药+完整免疫微环境 | 优先原位/膀胱灌注模型；皮下模型不能充分模拟局部给药及黏膜免疫微环境 |
3.3 根据药物类型匹配模型
从靶点维度确定了“用什么细胞系/模型”之后，还需要从药物类型维度回答“在什么平台上评价”。同一靶点的小分子抑制剂和 ADC，所需的模型深度完全不同；同一个 ADC，全身给药和膀胱灌注给药对模型的解剖保真度要求也截然不同。
① 化疗药与小分子靶向药
· 推荐模型：皮下 CDX（初筛）→ PDX（异质性验证）
· 主要通过直接抑制肿瘤细胞增殖/信号通路发挥作用，对微环境依赖度相对较低
· 皮下 CDX 成本低、通量高，适合量效关系确认和 PD 指标检测（如 FGFR 抑制剂的 p-FGFR/p-ERK）
· PDX 保留患者肿瘤异质性，可验证跨基因型的药效差异
· FGFR 抑制剂特别提示：务必选择携带对应 FGFR 变异的细胞系/PDX（RT4、RT112/84、SW780），靶点-药物分子匹配是核心
② ADC 药物（抗体药物偶联物）
ADC 是当前膀胱癌新药研发最活跃的方向，靶点涵盖 Nectin-4、HER2、Trop-2、FGFR3 等。
· 靶点验证阶段：皮下 CDX（选择靶点高表达的细胞系），验证 ADC 靶点结合、内吞效率与载荷释放
· 药效确证阶段：强烈推荐原位模型——ADC 需要评估在膀胱微环境中的肿瘤穿透、内吞效率和旁观者效应，这些在皮下模型中无法真实反映
· 联合治疗评估：ADC + IO 联合（如 EV + Pembro）是当前主流方向，需在人源化模型中同时评价 ADC 杀伤与免疫协同
· 灌注 ADC（如 intravesical RC48）：必须在原位模型中通过膀胱灌注给药评价，皮下模型在此场景无任何预测效度
③ 免疫检查点抑制剂（ICI）
· 初步筛选：同基因模型（MB49、MBT-2），免疫系统完整，可评估 T 细胞应答与检查点阻断药效
· 精准评价：人源化小鼠模型（PBMC/HSC 重建），可同时评估人源肿瘤对人免疫检查点抑制剂的应答
· BCG + IO 联合：原位同基因模型（MB49 膀胱灌注建模），是评价灌注 BCG + 系统性 IO 联合方案的核心场景
· 耐药机制研究：免疫健全的原位/转移模型，可建模 IO 获得性耐药后的序贯方案
④ 细胞治疗（CAR-T、TIL 等）与双特异性抗体
· 必须使用人源化模型——CAR-T 细胞识别人类抗原，双特异性抗体/TCE 需人源免疫效应细胞参与
· 根据药物桥接的效应细胞类型（T 细胞、NK 细胞等）选择对应的免疫重建方案（PBMC、HSC 或选择性亚群重建）
· 若涉及膀胱局部递送，需结合原位人源化模型
⑤ 膀胱内灌注药物（BCG、灌注化疗、灌注 ADC）
· 必须使用原位模型——只有原位模型才具备完整的膀胱腔-黏膜界面，可以还原灌注液与肿瘤的直接接触、药物渗透及局部免疫应答
· 皮下模型无法模拟膀胱灌注给药路径，在此场景无预测效度
· BCG + IO 联合方案推荐原位同基因模型（MB49/MBT-2 膀胱灌注）
· 灌注 ADC（如 intravesical RC48）推荐原位 CDX 模型
四、云桥璞瑞的膀胱癌模型体系和数据展示
云桥璞瑞在膀胱癌领域已构建覆盖“初筛 → 原位确证 → 免疫验证 → 转移评价”全链路的模型矩阵，核心差异化能力集中在原位肿瘤模型与人源化免疫系统平台两大方向。
4.1 膀胱癌原位肿瘤模型平台
云桥璞瑞拥有丰富的原位肿瘤模型库（覆盖 >17 种瘤种、约 100 种模型、成瘤率 >90%），其中膀胱癌原位模型包括：RT112/84-LR、RT112-LG、RT-4-LG、T24-LG、5637-LG、SW780-LG、HT1376-LG（人膀胱癌，Luciferase+RFP 双标记）、RT112-MBT-2-LUCI（鼠膀胱癌，Luciferase 标记，同基因免疫完整）。
4.2 膀胱癌人源化免疫系统小鼠模型
云桥璞瑞具有成熟的系统性人源化肿瘤模型平台，涵盖 PBMC、HSC 人源化重建、选择性亚群重建（His-NK 适合 ADCC、His-M 适合 ADCP），具备人源免疫效应系统与真实膀胱微环境，是评价大分子药物和 IO 联合治疗的得力工具。
4.3 云桥璞瑞数据展示
RT112/84 原位SOC数据
T24 原位SOC数据
膀胱癌肿瘤模型T24、5637和MB49肿瘤生长曲线
五、结语
膀胱癌药物开发正在明显从“单一肿瘤负荷评价”转向“分层、围手术期和机制联动评价”。这背后有三个方向特别清楚：第一，MIBC 的治疗已经前移到围手术期；第二，FGFR3、Nectin-4、HER2、PD-1/PD-L1 这些靶点让分层越来越细；第三，ADC、免疫治疗和局部递送的联用，让模型必须同时看靶点、微环境和系统反应。
对临床前研究来说，真正有价值的不是一个“万能模型”，而是一条能把疾病阶段、分子背景、给药场景和证据链串起来的模型链。膀胱癌尤其如此：NMIBC、MIBC 和转移性尿路上皮癌虽然都叫膀胱癌，但它们面对的模型逻辑完全不同。
云桥璞瑞在膀胱癌领域的模型矩阵——从 CDX 初筛、原位灌注确证、人源化免疫验证到多器官转移评价——正是为这一代膀胱癌新药研发者搭建的转化底座。
参考资料
FDA. Approval: Nogapendekin alfa inbakicept-pmln for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer. April 22, 2024.
FDA. Approval: Pembrolizumab with enfortumab vedotin-ejfv for muscle invasive bladder cancer. November 21, 2025.
FDA. Approval: Durvalumab in combination with BCG for high-risk non-muscle invasive bladder cancer. May 28, 2026.
FDA. Approval: Atezolizumab for adjuvant treatment of muscle invasive bladder cancer in patients with molecular residual disease. May 15, 2026.
