脱发药物研发的靶点全景、模型选择与药效评价策略
2026-08-28
脱发困扰着全球数亿人，其中雄激素性脱发（AGA）最为常见，斑秃（AA）和化疗性脱发（CIA）亦严重影响患者生活质量。AGA的核心病理机制已较为明确——毛囊中雄激素受体（AR）对双氢睾酮（DHT）过度敏感，导致毛囊进行性微型化。AA则是自身免疫疾病，免疫系统错误攻击毛囊，可突发边界清楚的圆形脱发斑.
近年新药研发取得了重要突破：PROTAC技术通过降解AR蛋白为AGA治疗开辟了新路径，KX-826等外用AR拮抗剂已在中国III期临床达到主要终点，度他雄胺外用制剂也进入了临床阶段。与此同时，从细胞活性信号到临床疗效之间的鸿沟依然显著，选择恰当的临床前模型并建立科学的药效评价体系，成为降低临床转化风险的关键。本文将从药物靶点 与模型选择两个维度，系统梳理当前脱发药物研发的核心策略。
一、脱发药物研发进展
脱发药物研发呈现"冰火两重天"的分化格局，可清晰拆为雄激素性脱发与斑秃两条赛道。
雄激素性脱发：近 30 年几无突破，正迎来结构性变革。
目前一线用药仍是 1988 年获批的外用米诺地尔（minoxidil）与 1997 年获批的口服非那雄胺（finasteride，5α-还原酶抑制剂，降低 DHT)。两者均只能延缓而非逆转，且男性适用、女性受限，停药易复发。
新机制正在打破僵局：开拓药业的外用雄激素受体拮抗剂 KX-826 在 2026 年世界毛发研究大会（WCHR 2026）以"杰出海报"公布 III 期数据，并被列为潜在同类首创；Clascoterone 5% 溶液（Cosmo）在男性 AGA 的 SCALP III 期研究中获阳性结果；Pelage 的 PP405 以"毛囊干细胞再激活"为全新机制，IIa 期阳性结果于 2025 年公布。
斑秃：JAK 抑制剂的"三连获批"带来拐点。
2022 年 6 月，FDA 批准巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）用于重度斑秃，这是首个系统性治疗斑秃的药物；2023 年 6 月，利特昔替尼（ritlecitinib，Litfulo）获批，并将适用年龄下探至 12 岁；2024 年 7 月，口服 JAK1/2 抑制剂德戈替尼（deuruxolitinib，Leqselvi）接力上市。
三年内三款 JAK 抑制剂接连获批，重塑了中重度斑秃的治疗格局， AA 已从"生发"赛道转为"免疫炎症疾病"赛道。 此外， 泽璟制药的吉卡昔替尼（曾用名杰克替尼）于 2026 年 6 月获 NMPA 批准用于重度斑秃；恒瑞医药的艾玛昔替尼于 2025 年 6 月获 NMPA 批准用于成人重度斑秃；艾伯维的乌帕替尼已向 FDA 递交斑秃新适应症申请（2026 年 4 月 28 日）。
二、脱发的药物靶点
根据发病机制的不同，脱发药物的靶点主要分为以下几大方向：
1. 雄激素受体（AR）通路——AGA的核心靶点
AGA的本质是毛乳头细胞中AR对DHT过度敏感，因此直接靶向AR基因本身是近年来的重要策略：
AR基因沉默（siRNA）：通过靶向AR基因非编码区的小干扰RNA（siRNA），从源头下调AR表达。一项2025年的研究筛选出人鼠同源的AR-27 siRNA候选分子，在DHT诱导的AGA小鼠模型中有效刺激了背部毛发再生，并显著下调了皮肤组织中的AR基因表达。
AR蛋白降解（PROTAC）：利用蛋白降解靶向嵌合体技术，直接降解AR蛋白，绕过转录调控层面，代表分子dAR-6-1已展示出优于米诺地尔的促毛发生长效果。
2. 毛囊周期调控通路——促进再生
毛发再生依赖于毛囊从休止期（telogen）向生长期（anagen）的顺利过渡，以下信号通路在此过程中发挥关键作用：
Wnt/β-catenin通路：这是调控毛囊周期最核心的信号轴。2025年发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的综述系统评估了DKK抑制剂、Dvl-CXXC5抑制剂、GSK-3β抑制剂等作为下一代AGA疗法的潜力。
BMP2（骨形态发生蛋白2）：BMP2是维持毛囊在休止期“静息”状态的关键抑制信号。2026年的一项研究通过设计靶向BMP2的siRNA，在休止期小鼠中皮内注射后，有效降低了皮肤中的BMP2表达，激活了毛囊干细胞，加速了生长期的启动。
GPR30：一种参与雌激素非基因组信号传导的膜受体。2025年的研究发现其选择性激动剂G-1能显著上调Wnt/Hedgehog信号，促进毛发生长。
EP4受体：一项2025年的研究发现，抗溃疡药物瑞巴派特（Rebamipide）可直接结合EP4受体，通过自噬和脂解作用重塑真皮脂肪代谢，进而激活毛囊干细胞。
3. 细胞衰老与氧化应激——新兴干预维度
近年研究指出，毛乳头细胞的衰老是AGA进展的重要因素。DHT可诱导毛乳头细胞通过p16/pRb通路发生衰老，并上调TGF-β1、下调β-catenin，破坏毛囊微环境。靶向清除衰老细胞或逆转毛乳头细胞衰老状态已成为极具潜力的新方向。例如，有研究设计了共递送非瑟酮（抗衰老药）和西洛他唑的靶向脂质体，在AGA小鼠模型中不仅促进了毛发再生，还逆转了DHT诱导的细胞衰老标志物表达。
4. 免疫调节通路——斑秃（AA）的核心靶点
斑秃的本质是T细胞介导的自身免疫攻击毛囊。关键靶点包括JAK/STAT通路（已上市巴瑞替尼）、IL-15/IL-2受体γc通路、CXCL12/CXCR4轴以及NKG2D-MICA相互作用等。
三、临床前研究常用的脱发模型的种类
体内模型根据靶向疾病的不同，主要分为以下几类：
1. AGA小鼠模型——最常用的药效验证模型
（1）DHT/睾酮诱导的C57BL/6小鼠模型
这是目前应用最广泛的AGA模型。C57BL/6小鼠的优势在于可通过脱毛处理诱导所有毛囊从休止期同步进入生长期，便于观察药物对毛囊周期的调控。建模方式为：对7-8周龄C57BL/6小鼠背部脱毛诱导生长期后，通过皮下注射DHT或睾酮诱导AGA表型。评价终点包括皮肤颜色变化（从粉色转为灰色/黑色预示毛囊进入生长期）、毛发生长评分及组织学分析。
（2）转基因/基因敲除小鼠模型
针对特定靶点的转基因小鼠可提供机制层面的验证。例如，AR过表达小鼠模型更精准地模拟AGA的雄激素超敏状态。
2. AA小鼠模型——自身免疫性脱发的代表
C3H/HeJ自发斑秃模型是目前研究斑秃最成熟的动物模型。该品系小鼠可自发出现斑秃样脱发，组织学特征为毛囊周围CD4+和CD8+ T细胞浸润。该模型已成功用于验证FK506等免疫抑制剂对斑秃的治疗效果。
3. CIA小鼠模型——化疗脱发的标准模型
通过腹腔注射环磷酰胺（CYP，150 mg/kg）诱导急性脱发。该模型的关键价值在于揭示CIA不仅是上皮细胞凋亡的结果，更涉及真皮成纤维细胞的炎症重编程。近来研究通过该模型发现，局部应用文拉法辛可逆转上皮翻译抑制、恢复Wnt信号，从而促进毛发再生。
4. 人源化模型——高转化价值的“活的人类微环境”
人源化模型的核心策略是将人的皮肤组织或免疫细胞移植到免疫缺陷小鼠（如SCID/Beige、NSG小鼠）体内，在活体环境中构建“活的人类皮肤微环境”。
（1）斑秃（AA）人源化模型：将人类全层头皮皮肤（含完整毛囊）与自体淋巴细胞共同移植到SCID小鼠背部，人T细胞可原位攻击人毛囊，忠实地再现人类斑秃的病理特征。该模型已成功用于验证人源化CXCL12抗体、抗γc抗体等生物制剂的治疗效果。
（2）AGA人源化模型：将AGA患者的全层头皮移植片移植到SCID/Beige小鼠上，移植物来自真正的AGA患者，毛囊本身具有“雄激素超敏”的遗传背景。一项2024年的研究利用该模型证实了米诺地尔能上调PGC1α、SIRT1等抗衰老标志物。近期Nature研究更通过该模型揭示了毛囊周围结缔组织鞘过度收缩通过PIEZO1通道诱导毛囊祖细胞凋亡的新机制。人源化模型被认为临床预测力良好,缺点是人源移植物不易获得，影响模型建立的灵活性和研究通量。
5. 新兴体外模型平台--毛囊类器官
利用人胚胎干细胞或 iPSC 体外培养包含毛囊结构的皮肤类器官/球体，可模拟 AGA 病理状态，并直接评价候选药物对毛囊数量与生长标志物（SOX2、PCNA、KRT15）的影响。近年研究已证实，毛囊类器官/球体可评估 DHT 诱导的毛囊萎缩及米诺地尔的保护效果，为传统动物模型提供重要补充。但体内药效验证仍依赖活体动物模型——类器官与动物模型是互补而非替代关系。
四、脱发模型的选择： 机制和靶点决定模型选择路径
临床前研究选择哪种临床前模型，取决于药物的机制和靶点特征。以下是基于药物MOA和靶点类型的模型选择指南。
药物靶点 / 策略 | 推荐模型 | 选择理由 |
AR 拮抗剂 / 降解剂 / siRNA | DHT/睾酮诱导的 C57BL/6 AGA 模型 | 直接由雄激素驱动，能直观评估抗雄激素效果 |
Wnt/β-catenin、BMP2 等周期调控 | C57BL/6 脱毛诱导同步化模型 | 该品系脱毛后毛囊可同步进入生长期，是评价毛囊周期调控的金标准 |
免疫调节剂（AA） | C3H/HeJ 自发斑秃小鼠 + 人源化皮肤移植模型 | C3H/HeJ 用于早期筛选，人源化模型用于靶向人特异性分子的关键验证 |
抗衰老 / 氧化应激 | DHT 诱导的 AGA 模型 + 衰老标志物检测 | 在常规 AGA 模型上增加 p16/pRb 等分子终点 |
人特异性免疫靶点（MICA、Kv1.3 等） | 人源化模型（必要） | 常规小鼠模型缺乏人靶点分子，无法提供有意义的数据 |
五、云桥璞瑞脱发模型能力布局
云桥璞瑞在皮肤与毛发相关疾病模型上已形成平台化能力，可提供"模型—给药—病理"一体化的服务。模型类型包括普通斑秃，雄秃，免疫人源化模型以及各种类型药物皮肤渗透性DMPK研究模型，结合影像学和分子病理等研究方法，形成综合的抗脱发药物药理药效评估平台， 减少跨平台交接带来的数据断点。对于化疗防护类项目，云桥璞瑞既可提供 CIA 模型评价毛囊保护，也可衔接肿瘤药效模型，验证候选保护剂是否影响抗肿瘤疗效。
云桥璞瑞脱发临床前模型布局
能力模块 | 云桥可提供的模型 / 服务 | 对应脱发研究场景 |
雄秃模型 | 雄秃（AGA）动物模型 | DHT—AR 轴机制研究、外用/口服药评价 |
自身免疫 / 炎症模型 | 斑秃相关免疫模型 | 斑秃自身免疫机制、JAK 抑制剂药效 |
免疫人源化 | PBMC / HSC 人源化小鼠 | 人源免疫细胞参与的脱发机制、抗体/细胞治疗评价 |
DMPK 皮肤给药 | 皮肤局部给药、微针递送药代评价 | 米诺地尔类外用制剂、透皮/微针新剂型 |
分子病理 | 毛囊计数、AR/Ki67 等标志物检测 | 终点量化、机制确认 |
云桥璞瑞脱发多维度药理药效评估体系
导致脱发的机制比较复杂，药物干预可引起诸多表型的变化，单一指标容易漏判，云桥璞瑞普遍采用‘影像+组织+分子+体液"多层级终点’等指标，综合判断药理药效，提高临床转化成功率。
终点类别 | 方法 / 技术 | 量化指标 |
影像学 | 拍照评分、毛发镜、多模态成像 | 脱发面积 %、毛发生长评分、毛囊深度 |
组织学 | H&E 切片 | 毛囊计数、微型化分级、毛囊周期分期 |
分子检测 | IHC/IF、qPCR、Western blot | Ki67（增殖）、AR（雄秃）、CD31（血管）、炎症因子 |
体液分析 | 血清/组织液检测 | DHT、性激素、细胞因子 |
六、云桥数据展示
图1 用小鼠雄秃（AGA）模型评估药物实验流程
图2 雄秃模型SOC药物验证：SOC改善AGA小鼠被毛生长
图3 雄秃模型SOC药物验证：治疗组毛发生长量化评分指标改善
图4 雄秃模型SOC药物验证：治疗组毛发长度和毛发重量指标提高
图5 雄秃模型SOC药物验证：分子病理和毛囊量化指标
结语
脱发药物的临床前开发正经历从“单一雄激素拮抗”向“多靶点、多通路”的系统性转变。作为CRO，我们既要精通常规小鼠模型的操作规范——C57BL/6同步化模型、C3H/HeJ自发AA模型、环磷酰胺诱导CIA模型等各有所长，也需敏锐把握人源化模型在转化验证中的关键作用。选择合适的模型，建立规范化的评价体系，正是降低脱发新药临床开发风险、助力更多安全有效的生发产品走向临床的关键所在。
