血液肿瘤临床前模型如何选择？从淋巴瘤、白血病到多发性骨髓瘤的靶点匹配与评价策略
2026-11-13
血液肿瘤起源于造血系统，按谱系分为三大类。淋巴瘤来自淋系，以 B 细胞为主（B 细胞非霍奇金淋巴瘤占 NHL 的 85%–90%），分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，后者常见的亚型包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。多发性骨髓瘤来自终末分化的浆细胞，克隆性浆细胞在骨髓中聚集并分泌单克隆免疫球蛋白。白血病按分化程度和谱系分为急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），AML 在成人中最常见，ALL 多见于儿童，CML 以 BCR-ABL 融合基因为标志。
与实体瘤相比，血液瘤有三个突出特点
其一，它是系统性疾病，肿瘤细胞随血液和淋巴循环分布，不存在"原发灶—转移灶"的先后关系。
其二，归巢部位决定疾病表型：淋巴瘤主要在淋巴结和脾，骨髓瘤和白血病主要在骨髓。
其三，治疗靶点几乎都是造血谱系标志（CD19、CD20、CD38、BCMA、CD33、CD3），药物清除肿瘤的同时也会清除对应的正常细胞，模型必须能同时读出这两面。
01.
血液肿瘤新药研发进展：从谱系靶向到免疫治疗
血液肿瘤治疗的进步主要体现在三个方向：一是针对不同细胞谱系开发更精准的靶向药物；二是双特异性抗体和 CAR-T 等免疫治疗不断拓展适用人群；三是通过分子分型和微小残留病灶（MRD）监测，推动治疗方案向精准化发展。
1.1 淋巴瘤：双抗、ADC 与 CAR-T 共同拓展治疗选择
B 细胞淋巴瘤是目前靶向治疗较为成熟的领域。CD20 单抗利妥昔单抗和奥妥珠单抗长期作为多种 B 细胞淋巴瘤联合治疗的重要组成部分。CD20×CD3 双特异性抗体进一步拓展了免疫治疗路径。
莫妥珠单抗（mosunetuzumab）于 2022 年获 FDA 加速批准用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤；格菲妥单抗（glofitamab）和艾可瑞妥单抗（epcoritamab）分别于 2023 年获批用于特定复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。此类药物通过同时结合肿瘤细胞 CD20 和 T 细胞 CD3，促进 T 细胞识别并杀伤肿瘤细胞，为不需要体外制备细胞的免疫治疗提供了选择。
ADC 仍是淋巴瘤治疗的重要方向。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）靶向 CD30，主要用于霍奇金淋巴瘤及部分 CD30 阳性淋巴瘤；维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）靶向 CD79b，已进入 DLBCL 联合治疗方案；朗妥昔单抗（loncastuximab tesirine）则靶向 CD19，为复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤提供了后线治疗选择。
CAR-T 治疗也逐步向更早治疗线数前移。ZUMA-7 和 TRANSFORM 等研究支持 CD19 CAR-T 在复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤二线治疗中的应用，改变了部分患者必须经过多线治疗后才能接受 CAR-T 的治疗格局。
1.2 多发性骨髓瘤：BCMA 与 GPRC5D 推动后线治疗迭代
多发性骨髓瘤的靶向治疗经历了从 CD38、SLAMF7 到 BCMA、GPRC5D 等靶点的持续拓展。
达雷妥尤单抗（daratumumab）靶向 CD38，埃罗妥珠单抗（elotuzumab）靶向 SLAMF7，两者推动了单抗药物在骨髓瘤治疗中的应用。随后，BCMA 成为细胞治疗和双抗药物开发的重要靶点。靶向 BCMA 的 CAR-T 产品 ide-cel 和 cilta-cel 相继获批，为复发或难治性骨髓瘤患者带来新的治疗选择。
双特异性抗体进一步丰富了 BCMA 以外的治疗路径。BCMA×CD3 双抗 teclistamab 和 elranatamab，以及 GPRC5D×CD3 双抗 talquetamab，分别通过不同的肿瘤相关抗原招募 T 细胞，拓展了复发或难治性患者的治疗选择。
1.3 白血病：驱动基因靶向与免疫治疗并行发展
白血病的药物研发具有明显的分子分型特征。AML 领域，FLT3、IDH1/2 等驱动分子已成为重要治疗靶点。米哚妥林（midostaurin）、吉瑞替尼（gilteritinib）等 FLT3 抑制剂，以及艾伏尼布（ivosidenib）、恩西地平（enasidenib）等 IDH 抑制剂，为具有相应分子异常的患者提供了靶向治疗选择。
Menin 抑制剂是近年来重要的新方向。Revumenib 于 2024 年获 FDA 批准，用于伴 KMT2A 易位的复发或难治性急性白血病；2025 年，其适应证进一步扩展至特定 NPM1 突变的复发或难治性 AML。Ziftomenib 也于 2025 年获批用于符合条件的 NPM1 突变复发或难治性 AML。Menin 抑制剂通过干预 menin 与相关致癌转录复合物的相互作用，影响 HOX/MEIS1 等白血病相关基因表达，为特定分子亚型提供了新的治疗路径。
ALL 的治疗进展则更多集中于免疫治疗。贝林妥欧单抗（blinatumomab）通过 CD19×CD3 双特异性抗体机制招募 T 细胞；奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）靶向 CD22；CD19 CAR-T 产品也已用于特定复发或难治性 B 细胞前体 ALL 患者。
淋巴瘤的研发重点在于 B 细胞靶点与免疫治疗的持续拓展，多发性骨髓瘤围绕 BCMA、GPRC5D 等靶点丰富治疗路径，白血病则更加依赖分子分型和特定驱动机制。不同疾病的治疗进展，也对临床前模型提出了不同要求。
02.
血液肿瘤常见临床前模型及特点
血液肿瘤模型的选择，不能只根据肿瘤细胞来源进行分类，还需要结合接种方式、宿主免疫背景和最终评价终点。
2.1 皮下 CDX 模型：适合早期药效筛选
将人源血液瘤细胞系皮下接种到免疫缺陷小鼠，是最直观、通量最高的一类。优点是可以用卡尺测量瘤体积，药效判读直接；缺点是只能代表"局部肿块"，无法反映骨髓浸润和全身播散，也不适合评价依赖免疫效应细胞的药物。它适合 ADC、小分子和部分单抗的早期筛选。需要提醒的是，并非所有血液瘤细胞系都能在皮下稳定成瘤，接种前应做预实验确认成瘤率与生长曲线。
2.2 尾静脉播散模型：评价系统性肿瘤负荷
尾静脉接种将肿瘤细胞直接引入血液循环，使其在骨髓、脾脏、肝脏等组织中形成肿瘤负荷，常用于白血病及部分骨髓瘤、淋巴瘤研究。
与皮下模型不同，尾静脉播散模型的主要评价对象不是局部瘤体积，而是全身肿瘤负荷及其变化。常见读出包括活体成像、外周血流式、骨髓涂片、脾脏流式和生存期等。
需要注意，尾静脉接种属于实验性系统播散模型，并不等同于完整模拟肿瘤细胞自然发生、归巢和定植的全过程。因此，模型适用性应结合具体疾病类型、细胞系特征和研究终点判断。
2.3 骨髓内与脾内接种模型：关注特定组织微环境
骨髓内接种（intrafemoral 或 intra-bone marrow injection）可将肿瘤细胞直接引入骨髓腔，更适合研究骨髓微环境对肿瘤生长、存活和药物敏感性的影响。
对于多发性骨髓瘤，肿瘤细胞与骨髓基质细胞之间的相互作用可能参与耐药形成。骨髓内接种模型可用于研究微环境介导的药物保护效应，以及联合治疗或耐药逆转策略。
脾内接种则可用于研究脾脏局部肿瘤生长及后续系统性播散，但不能简单等同于肿瘤细胞自然归巢过程。此类模型操作要求较高，评价时通常需要结合组织流式、组织病理和活体成像等手段。
2.4 同基因模型：评价完整免疫背景下的药物作用
把鼠源血液瘤细胞系接种到免疫健全的同品系小鼠，例如 BALB/c 背景的 A20 B 细胞淋巴瘤。优点是免疫系统完整，可以评价免疫机制、免疫联合治疗和免疫记忆；局限是靶点为鼠源，人源抗体、人源 CAR-T 和 TCE 无法直接使用。它通常作为机制验证和免疫联合方案的平台。
A20 在 BALB/c 小鼠中成瘤稳定，既可皮下接种，也可静脉接种形成播散；它还有一个用途是作为人源化模型的对照——同一药物在免疫健全与免疫缺陷背景下的差异，往往能说明疗效中有多少来自免疫机制。
2.5 人源化免疫重建模型：评价人源免疫依赖型药物
人源化小鼠通过向免疫缺陷宿主体内引入人源免疫细胞或造血干细胞，建立部分人源免疫系统，是评价 TCE、CAR-T 等人源免疫依赖型药物的重要工具。
PBMC 人源化模型通常以人外周血单个核细胞重建为主，T 细胞比例较高，建模周期相对较短，适合部分 TCE 和 CAR-T 项目的早期药效评价。HSC 人源化模型通常通过 CD34⁺ 人造血干细胞重建多谱系人源免疫细胞，理论上可形成 T、B、NK 及髓系等多个细胞亚群，但其重建周期更长。不过，HSC 人源化并不意味着所有免疫细胞亚群都能充分成熟或具备完整功能，尤其 NK 细胞和髓系细胞的重建及功能可能受到宿主细胞因子环境等因素影响。因此，评价免疫持久性、细胞耗竭、CRS 等终点时，需要先确认模型实际重建情况，避免超出模型能力进行结论外推。
2.6 PDX 与体外模型：补充患者差异和作用机制研究
患者来源异种移植（PDX）保留了患者的遗传背景和耐药特征，适合转化研究和耐药机制。体外层面，肿瘤细胞与效应细胞的共培养杀伤实验、B 细胞清除实验和细胞因子释放实验，是进入体内之前必要的机制确认。体外实验的价值在于可控：抗原密度、效靶比、给药浓度都可以单独设定，适合回答"药物是否依赖靶点""杀伤是否由效应细胞介导"这类机制问题。
03.
根据靶点匹配模型：从细胞谱系到疾病场景
血液肿瘤的许多药物靶点与造血细胞谱系密切相关。因此，模型选择不仅要确认肿瘤细胞是否表达靶点，还需要判断正常细胞是否表达、药物是否依赖人源效应细胞，以及疾病发生部位是否会影响药效。
3.1 B 细胞谱系：CD19、CD20、CD22、CD79b
B 细胞谱系是血液肿瘤药物开发最集中的领域之一。CD19 广泛应用于 CAR-T 和 TCE 开发；CD20 是成熟的单抗及双抗靶点；CD22 和 CD79b 则是 ADC 开发的重要靶点。
模型选择需要结合药物机制。对于 CD19×CD3、CD20×CD3 等 TCE，必须考虑人源 T 细胞参与；对于 CAR-T，则需要关注 CAR-T 在体内的扩增、持续存在和肿瘤清除。对于 CD20 单抗，应根据研究重点评价 ADCC、CDC 和直接凋亡等作用机制。
此外，CD19、CD20 等靶点也存在于正常 B 细胞上。因此，B 细胞清除既可以作为药效指标，也可能反映正常免疫细胞受到的影响。模型设计应根据研究目的区分肿瘤细胞清除和正常 B 细胞变化。
3.2 浆细胞谱系：CD38、BCMA、GPRC5D、SLAMF7、FcRH5
多发性骨髓瘤的靶点开发集中于浆细胞相关抗原。CD38、SLAMF7 是单抗治疗的重要靶点；BCMA 是 CAR-T、TCE 和 ADC 开发的核心靶点；GPRC5D 和 FcRH5 则进一步拓展了浆细胞靶向治疗的选择。
FcRH5 是 B 细胞谱系相关抗原，从较早期 B 细胞阶段开始表达，在浆细胞阶段仍可检测到，并非只在浆细胞及其前体中表达。靶向 FcRH5 的 TCE 为骨髓瘤治疗提供了新的靶点方向。
骨髓瘤模型选择需要特别关注疾病部位和微环境。皮下 CDX 可用于早期药效筛选，但如果研究重点涉及骨髓龛保护作用、黏附介导的耐药（CAM-DR）或联合治疗，骨髓内接种模型更有研究价值。
同时，BCMA 等靶点可能存在表达异质性。正式给药前应确认细胞系和模型中的靶点表达水平，必要时设置不同表达水平的细胞模型，避免单一高表达模型高估药物效果。
3.3 髓系谱系：CD33、CD123、FLT3、IDH、menin
AML 的药物靶点可大致分为两类：一类是 CD33、CD123 等细胞表面抗原，另一类是 FLT3、IDH1/2 和 menin 相关通路等驱动靶点。
CD33 在部分正常髓系祖细胞上表达，靶向 CD33 的药物需要关注正常造血系统影响，尤其是骨髓抑制风险。因此，评价时不应只观察肿瘤负荷，还应结合外周血细胞计数、骨髓细胞组成及造血恢复情况。
CD123 在多种造血细胞亚群中表达，正常组织分布和药物交叉反应性需要结合具体分子进行分析。对于 ADC、双抗或 CAR-T 等不同药物形式，应分别设计相应的靶点依赖性和安全性评价，不能将某一种药物的潜在风险直接外推至所有 CD123 靶向药物。
FLT3、IDH1/2 和 menin 等胞内驱动靶点则更适合采用相应分子背景的细胞系和模型，重点观察靶点抑制、下游信号变化、细胞分化及耐药克隆形成。对于 menin 抑制剂，可将 HOXA、MEIS1 等下游分子表达及分化相关标志物作为机制评价指标。
3.4 T/NK 谱系：CD30、CCR4 与 CD3 的特殊性
CD30 是霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤的重要靶点，CCR4 则可用于部分 T 细胞淋巴瘤的靶向治疗研究。
需要特别区分的是，CD3 通常是 TCE 的效应细胞结合端，而不是肿瘤细胞靶点。对于 T 细胞来源的肿瘤，肿瘤细胞与效应 T 细胞可能共享 CD3 或其他 T 细胞相关抗原，靶向 CD5、CD7 等抗原的 CAR-T 还可能发生效应细胞相互杀伤（fratricide）。因此，相关模型需要充分考虑肿瘤细胞和效应细胞的抗原表达背景，避免因细胞间相互作用导致假阴性或结果难以解释。
04.
根据药物类型匹配模型：从作用机制确定评价体系
靶点决定药物识别什么，药物类型则决定其发挥作用需要哪些细胞、组织和免疫条件。血液肿瘤临床前评价应围绕药物机制设置终点，而不是所有药物都采用相同的模型和检测指标。
4.1 裸抗：关注 ADCC、CDC 与靶点清除
利妥昔单抗、奥妥珠单抗等 CD20 单抗的作用机制涉及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）及直接凋亡等。
普通免疫缺陷小鼠难以完整反映人源 ADCC 和 CDC 过程。若研究重点是 Fc 工程改造后 ADCC 能力的提升，可考虑 NK 细胞选择性重建或其他适配的人源免疫重建模型；若关注 CDC，则需要结合人源补体体系进行体外验证。
评价指标可包括肿瘤负荷、靶点阳性细胞比例、NK 细胞活化、细胞毒性分子表达及正常 B 细胞变化等。对于不同作用机制，应分别设计体外和体内实验，避免仅凭肿瘤负荷变化推断具体杀伤机制。
4.2 ADC：兼顾靶点表达、内吞、载荷作用与毒性
ADC 的评价重点通常包括靶点表达、抗体结合、内吞效率、载荷释放、旁观者效应和体内药效。
皮下 CDX 可用于初步药效筛选，尾静脉播散或骨髓内模型则可用于评价系统性疾病场景中的药物作用。对于抗体不识别小鼠靶点的情况，仍可利用人源肿瘤异种移植模型评价肿瘤药效；如果研究目标还包括正常组织靶点介导的毒性，则需要进一步考虑靶点人源化模型、交叉反应性替代分子或其他适配体系。
载荷类型也会影响评价设计。例如，MMAE 类载荷通常具有较明显的旁观者效应，在抗原表达不均一的肿瘤中可能扩大杀伤范围；MMAF 类载荷的膜通透性相对较低，旁观者效应通常较弱。因此，应结合抗原表达异质性和药物具体结构选择细胞模型，不能仅依据载荷类别推断体内效果。
4.3 TCE：确认人源 T 细胞参与及细胞因子反应
TCE 的基本作用机制是同时结合肿瘤相关抗原和 T 细胞 CD3，促使 T 细胞识别并杀伤肿瘤细胞。因此，评价模型需要具备与药物相匹配的人源 T 细胞和肿瘤靶细胞。
PBMC 人源化模型可用于部分 TCE 的早期药效评价；若研究重点涉及更长时间的免疫变化或其他免疫亚群，则需要根据模型实际重建情况选择 HSC 人源化等体系。
评价指标除肿瘤负荷外，还应包括 T 细胞活化、增殖、亚群变化及 IL-6、IFN-γ、TNF-α 等细胞因子。CRS 相关研究尤其需要关注采样时间和细胞因子来源。TCE 给药后的早期细胞因子变化可能较快，建议根据药物药代和作用特点设置密集采样时间点；同时，应区分人源细胞因子和鼠源细胞因子，不能将两者的变化幅度和动力学直接等同。
4.4 In Vivo CAR-T、CAR-T 与 CAR-NK：关注递送效率、体内扩增、持续性和肿瘤清除
In Vivo CAR-T 是目前细胞治疗领域的前沿技术，血液肿瘤小鼠模型是当前评价 In Vivo CAR-T 技术的理想平台，其优势源于疾病本身的生物学特征与模型可操作性。
血液肿瘤（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）属于"液态"病灶，肿瘤细胞循环于外周血并定植于骨髓、脾脏及淋巴结，可借助生物发光成像（IVIS）与外周血/骨髓流式细胞术，实现肿瘤负荷的纵向、无创动态监测，为 In Vivo CAR-T 的体内扩增、归巢与持久性提供高分辨率读出指标。
此外，血液肿瘤靶抗原（CD19、CD20、BCMA、CD22 等）明确且为胞膜分子，便于 CAR 结构设计与抗原逃逸克隆的实时追踪。同时，可依托 NSG 人源化模型（CD34⁺ HSC 重建），在保留人类 T 细胞与造血微环境的背景下，评估体内递送载体的转导效率与 CAR-T 功能，规避 ex vivo 工艺变量，更贴近临床给药路径。
（1）模型选择与技术要点
模型选择应与具体评价目标相匹配：
▸ 免疫缺陷 CDX/PDX 模型（NSG）：用于明确肿瘤杀伤深度与骨髓微小残留病（MRD）清除
▸ 同基因型免疫健全模型：如 C1498-AML、A20-B 细胞淋巴瘤、5TGM1-骨髓瘤，用于评价 CAR-T 与宿主免疫的相互作用及 CRS/GVHD 等安全性
递送策略方面，全身静脉与局部递送、病毒载体与细胞/纳米载体等不同技术路线，均需进行标准化设计，并记录体内 CAR⁺ 细胞峰值、扩增动力学与存续时长。
（2）核心评价指标
In Vivo CAR-T 的核心结局指标应覆盖：
▸ 持续缓解率
▸ 微小残留病（MRD）
▸ 抗原逃逸演化
▸ 细胞因子谱
综上，血液肿瘤模型以可量化、可纵向、可免疫重建的特性，构成 In Vivo CAR-T 由概念验证迈向 GLP 安评的高效过渡桥梁。
（3）传统 CAR-T：关注体内扩增与持续性
CAR-T 常用评价指标包括外周血 CAR 阳性细胞比例、CAR-T 扩增和持续性、肿瘤组织浸润、细胞因子释放及生存期等。对于采用荧光或生物发光标记的肿瘤细胞模型，可结合 IVIS 活体成像动态监测全身肿瘤负荷。
此外，自体与异体 CAR-T 的评价重点并不完全相同。自体 CAR-T 研究更关注回输后的扩增和持续性；异体 CAR-T 还需要考虑宿主免疫排斥、细胞存活和 GVHD 等因素，模型选择应与具体产品设计相匹配。
（4）CAR-NK：关注细胞来源与体内存活
CAR-NK 的评价逻辑与 CAR-T 有相似之处，但需要结合 NK 细胞来源、体内存活和扩增特点进行设计。
NK 选择性重建模型可用于部分 CAR-NK 或 NK 细胞衔接器项目，但仍需确认模型中 NK 细胞的数量、成熟程度和功能状态。
4.5 小分子：关注靶点抑制、药物暴露和耐药
BTK、BCL-2、FLT3、IDH 和 menin 等小分子药物通常作用于胞内靶点，其评价重点是药物暴露、靶点抑制、下游通路变化和耐药克隆形成。
对于靶点及相关通路在小鼠和人之间具有适当保守性的药物，可根据研究目的选择 CDX、播散模型或同基因模型，并不需要默认采用人源化模型。对于存在明显种属差异的靶点或作用机制，则需要额外进行交叉反应性和药理学适用性确认。
IMiD 类药物是需要特别关注的情况。来那度胺、泊马度胺等药物通过 CRBN 相关机制发挥作用，而人源与鼠源 CRBN 的药物敏感性可能存在差异，部分药理作用在普通小鼠中可能被低估。因此，涉及 IMiD 机制的项目，应结合种属差异设计体外验证和体内评价。
05.
云桥璞瑞血液肿瘤临床前评价平台
针对血液肿瘤的疾病特点和不同药物作用机制，云桥璞瑞围绕细胞系资源、动物宿主与免疫重建、体内外评价读出等方面建立了相应的临床前研究体系。
5.1 血液肿瘤细胞系资源
平台覆盖淋巴瘤、多发性骨髓瘤及白血病等主要疾病类型，可根据研究靶点、细胞谱系和分子背景选择相应细胞系。
▸ 淋巴瘤及相关细胞系：Daudi、U937、HuT 78、NK-92 MI
▸ 多发性骨髓瘤：RPMI 8226、U266、MM.1S、NCI-H929
▸ 白血病：HL-60、MV-4-11、Kasumi-1、K562、Jurkat、Molt-4、Nalm-6、HEL
此外，平台具备 A20 等鼠源同基因模型，可用于免疫健全背景下的肿瘤药效和免疫联合治疗研究。具体细胞系及模型仍需根据靶点表达、成瘤特征和研究目的进行筛选。
5.2 动物宿主与免疫重建平台
▸ 免疫缺陷宿主：用于人源血液肿瘤 CDX、尾静脉播散及其他异种移植模型
▸ 同基因宿主：结合 A20 等鼠源肿瘤细胞系，开展免疫健全背景下的机制与联合治疗评价
▸ PBMC 人源化模型：用于部分依赖人源 T 细胞的 TCE、CAR-T 及免疫效应研究
▸ HSC 人源化模型：用于部分涉及多谱系免疫背景的药物评价
▸ NK 选择性重建模型：可用于 ADCC 增强型抗体、NK 细胞衔接器及 CAR-NK 等项目的适配性研究
5.3 体内外评价与检测读出
针对血液肿瘤的系统性分布特点，平台可结合多种检测手段开展综合评价：
▸ 活体成像：通过 IVIS 追踪荧光或生物发光标记肿瘤细胞的全身负荷变化
▸ 流式细胞术：检测外周血、骨髓、脾脏和淋巴结中的肿瘤细胞及免疫细胞亚群
▸ CAR 细胞评价：结合外周血和组织样本，分析 CAR-T/CAR-NK 的增殖、持续性及组织分布
▸ 细胞因子检测：检测 IL-6、IFN-γ、TNF-α 等指标，辅助分析免疫激活及细胞因子释放反应
▸ 组织病理：结合 IHC、免疫荧光等手段，确认肿瘤组织浸润、靶点表达及组织水平变化
06.
云桥璞瑞数据展示
数据 1：MV-4-11 血液瘤 CDX 模型 SOC 药效验证
数据 2：RPMI-8226 血液瘤皮下和原位建模成瘤比较
数据 3：KG-1a-LG 血液瘤原位模型成瘤验证
数据 4：THP-1血液瘤原位模型SOC吉妥珠单抗药效验证
数据 5：基于 PBMC 人源化 NALM-6 原位肿瘤模型的 CART 体内药效评价
07.
结语
血液肿瘤临床前评价不能只看成瘤率，模型要能对应疾病发生场景、靶点表达和药物作用机制。
对于系统性疾病，需要关注骨髓、脾脏及外周血中的肿瘤负荷；对于骨髓瘤等依赖特定微环境的疾病，需要考虑骨髓龛对肿瘤存活和耐药的影响；对于In vivo CAR-T，抗体类， TCE、传统CAR-T 和 CAR-NK 等免疫依赖型药物，则需要进一步确认模型中的人源效应细胞是否得到有效重建。与此同时，正常造血细胞和免疫细胞的变化，也应纳入相应的评价体系。
从靶点到模型，从药物机制到评价终点，只有将这些因素结合起来，才能提高临床前研究对真实疾病场景的解释能力，为候选药物筛选、作用机制验证和后续临床转化提供更有价值的依据。
参考资料
[1] FDA. FDA grants accelerated approval to mosunetuzumab-axgb for relapsed or refractory follicular lymphoma. 2022.
[2] FDA. FDA grants accelerated approval to glofitamab-gxbm for diffuse large B-cell lymphoma. 2023.
[3] FDA. FDA grants accelerated approval to epcoritamab-bysp for diffuse large B-cell lymphoma. 2023.
[4] FDA. Brentuximab vedotin (Adcetris): Prescribing information and approval history.
[5] FDA. Polatuzumab vedotin-piiq (Polivy): Prescribing information and approval history.
[6] FDA. Loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta): Prescribing information and approval history.
[7] FDA. FDA approves idecabtagene vicleucel for multiple myeloma. 2021.
[8] FDA. FDA approves ciltacabtagene autoleucel for multiple myeloma. 2022.
[9] FDA. FDA approves teclistamab-cqyv for relapsed or refractory multiple myeloma. 2022.
[10] FDA. FDA approves elranatamab-bcmm for relapsed or refractory multiple myeloma. 2023.
[11] FDA. FDA approves talquetamab-tgvs for relapsed or refractory multiple myeloma. 2023.
[12] FDA. FDA approves revumenib for relapsed or refractory acute leukemia with a KMT2A translocation. 2024.
[13] FDA. FDA approves ziftomenib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a NPM1 mutation. 2025.
[14] FDA. FDA approves inotuzumab ozogamicin for relapsed or refractory B-cell precursor ALL. 2017.
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