肺癌仍是全球癌症死亡的首位原因，也是全球新发病例数最多的恶性肿瘤之一，按病理约 85% 为非小细胞肺癌（NSCLC）、约 15% 为小细胞肺癌（SCLC）。其突出特点是驱动基因谱极广、约 20%–40% 的晚期患者在病程中发生脑转移。
从 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因融合/突变，到 KRAS G12C、MET 外显子 14 跳跃突变（METex14 skipping）、RET、HER2、BRAF V600E，再到 PD-L1 表达与 TROP2/HER2 等抗体药物偶联物（ADC）靶点，每一种分子标志物都指向不同的治疗策略。理解这些分子亚型及其对应策略，是后续讨论靶向药物与匹配临床前模型的前提。肿瘤微环境（基质、血管新生、免疫抑制）则与靶向/免疫治疗（IO）耐药密切相关。
分子标志物与治疗策略对照
| 分子标志物 | 检出率 | 对应治疗策略 |
|---|---|---|
| EGFR 突变（19del / L858R） | 亚洲肺腺癌 ~40%–50% | EGFR-TKI（一代至三代） |
| ALK 融合 | 5%–7% | ALK 抑制剂（一代至三代） |
| KRAS G12C 突变 | 全球约 10%–13%，中国约 3%–5% | KRAS G12C 共价抑制剂 |
| ROS1 融合 | 1%–2% | ROS1 抑制剂 |
| MET 14 外显子跳跃 | 1.7%–4.3% | MET 抑制剂 |
| RET 融合 | 1%–2% | RET 抑制剂 |
| HER2 突变 | 2%–4% | HER2 靶向 ADC |
| BRAF V600E | 1%–2% | BRAF + MEK 双靶联合 |
| PD-L1 高表达（TPS≥50%，驱动基因阴性） | — | 免疫检查点抑制剂 |
1 近期新药研发进展
肺癌治疗领域在多靶点协同和免疫治疗创新方面取得密集突破。
1.1 EGFR 突变：三代 TKI 一线标准与耐药后策略
三代 EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）已成为 EGFR 敏感突变（19del / L858R）一线标准治疗，具备优异的血脑屏障穿透能力。奥希替尼耐药后的分层方案逐步完善：
- MET 扩增患者可考虑 EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂——赛沃替尼联合奥希替尼已于 2025 年 6 月获 NMPA 批准用于 EGFR-TKI 耐药后伴 MET 扩增的 NSCLC 患者（NMPA，2025-06-30；和黄医药/阿斯利康中国）。
- 对奥希替尼耐药后、经检测未发现 MET 扩增等明确可成药耐药机制的 EGFR 突变型 NSCLC，埃万妥单抗（EGFR / MET 双抗）联合化疗是重要的后线选择。
- 第四代 EGFR-TKI 和新型 ADC 药物正在临床研发中。
EGFR 20 号外显子插入突变（exon20ins）是一类独立的分子亚群（占 EGFR 突变的 4%–12%），对一代至三代经典 EGFR-TKI 普遍耐药。舒沃替尼已获批用于该亚型的治疗；埃万妥单抗（EGFR / MET 双抗）也在该领域展现出显著临床获益。
1.2 ALK 融合：从"钻石突变"走向长期管理
新一代 ALK 抑制剂（阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼）在颅内控制和耐药覆盖方面持续迭代，部分新一代 ALK-TKI 一线治疗中位 PFS 已超过 40 个月。ALK 阳性肺癌已逐步实现长期生存管理：
- 新一代 ALK-TKI（如洛拉替尼一线 CROWN 研究）带来持久的疾病控制，部分患者可获得超过 7 年的长期生存。
- 2026 年 7 月发表于《新英格兰医学杂志》的 ELEVATE 研究显示，恩沙替尼辅助治疗可降低 ALK 阳性 NSCLC（II–IIIB 期主要分析人群）术后复发风险，2 年无病生存率达 86.4%，提示 ALK 靶向治疗正在向早期围手术期拓展。
1.3 KRAS G12C："不可成药"靶点实现突破
Sotorasib 与 Adagrasib 的获批打破了 KRAS 数十年"不可成药"的僵局。氟泽雷塞（2024 年 8 月获批）与格索雷塞（2024 年 11 月获批）两款国产创新药已相继上市，标志着国内 KRAS G12C 靶向治疗进入商业化阶段。KRAS G12C 抑制剂后线联合 PD-1 增效的策略正在探索中，目前尚缺乏成熟 III 期证据。
1.4 免疫治疗：从单药走向双抗联合
- 2025 年 4 月，依沃西（PD-1 / VEGF 双抗）获 NMPA 批准用于 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗，成为全球首个在头对头 III 期研究中单药 PFS 显著优于帕博利珠单抗的 PD-1 / VEGF 双特异性抗体（NMPA，2025-04-25；康方生物）。
- 2026 年 6 月，阿得贝利单抗获 NMPA 批准用于 NSCLC 围手术期治疗，成为国内首个获批肺癌围手术期适应症的国产自主研发 PD-L1 抑制剂（NMPA，2026-06-23/25；恒瑞医药公告）。
PD-(L)1 / VEGF 双抗赛道竞争加剧。
1.5 其他新兴靶点
MET 14 跳跃突变可用赛沃替尼、卡马替尼；RET 融合可用普拉替尼、塞普替尼；HER2 突变可用德曲妥珠单抗（T-DXd）。低频靶点的成药性逐步得到临床验证，进一步完善了肺癌多靶点协同精准治疗格局。
2 肺癌临床前肿瘤模型精准选择
2.1 根据病理类型和靶点匹配选择基础肺癌 CDX 模型
NSCLC 占肺癌约 85%，其中腺癌最常见，鳞癌次之，大细胞癌较少；SCLC 约 15%。不同组织学亚型的驱动基因谱和可选 CDX 细胞系差异显著。
NSCLC — 腺癌（Adenocarcinoma）
腺癌是驱动基因可成药性最高的亚型，EGFR、ALK、KRAS、MET、RET、HER2、ROS1、BRAF 等均有对应细胞系：
- EGFR 敏感突变株：HCC827（19del）、PC-9（19del）——对一/二代 TKI 高度敏感，适用于 EGFR-TKI 初筛。
- EGFR 获得性耐药株：H1975（L858R / T790M）——一代/二代耐药、三代敏感，是评价奥希替尼等三代 TKI 的经典模型；H1650（19del + PTEN 缺失）——对一代 TKI 固有耐药，用于旁路激活 / PTEN 丢失相关机制研究。
- KRAS 突变株：A549（KRAS G12S）——经典 RAS 通路模型；NCI-H358（KRAS G12C）和 NCI-H23（KRAS G12C）——KRAS G12C 共价抑制剂（sotorasib/adagrasib/氟泽雷塞/格索雷塞）的专用评价模型；NCI-H460（KRAS Q61H 纯合，大细胞癌）——非常规 KRAS 位点突变模型，常用于转移模型构建。
- EGFR/KRAS 野生型：H292（肺黏液表皮样癌来源，EGFR 高表达但野生型）、NCI-H1299（TP53 纯合缺失 + NRAS Q61K 杂合，KRAS 野生型）——用于通用药效、化疗 / IO 对照及 p53 缺失相关合成致死研究。
NSCLC — 鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma）
鳞癌驱动基因可成药性相对有限，常见可用细胞系包括 NCI-H520（鳞癌，FGFR1 扩增）、NCI-H226、NCI-H2170 等。鳞癌研究中常需关注 FGFR、PIK3CA 等通路，以及 PD-L1 表达与免疫微环境特征。
小细胞肺癌（SCLC）
SCLC 为高侵袭神经内分泌肿瘤，缺乏经典驱动基因突变靶点，治疗以化疗、PD-(L)1 抑制剂和 DLL3 靶向药为主：
- 常用细胞系：NCI-H446（经典 SCLC 模型，悬浮生长，适合化疗敏感性 / 放疗增敏 / DLL3 评价）、NCI-H69、NCI-H82、SHP-77 等。
- 注意：SCLC 细胞系异质性较高，CDX 往往难以完全保留临床瘤内异质性和基质微环境；涉及 DLL3（tarlatamab）、PARP 抑制剂或 IO 评价时，更推荐 PDX 或人源化体系。
按驱动靶点快速查找 CDX 细胞系对照表
| 驱动靶点 | 常选 CDX 细胞系 | 关键分子特征 | 适用研究场景 |
|---|---|---|---|
| EGFR 19del/L858R（敏感） | HCC827、PC-9 | EGFR 19del 缺失 | 一/二/三代 EGFR-TKI 药效筛选 |
| EGFR T790M（耐药） | H1975 | L858R / T790M 双突变 | 三代 TKI（奥希替尼等）及耐药机制 |
| EGFR 一代固有耐药 | H1650 | 19del + PTEN 缺失 | 旁路激活 / 联合用药探索 |
| EGFR exon20ins | 工程化转染或特定筛选株 | 外显子 20 插入 | 舒沃替尼 / 埃万妥单抗评价 |
| KRAS G12C | NCI-H358、NCI-H23 | KRAS G12C 共价抑制位点 | sotorasib / adagrasib / 国产 G12C 抑制剂 |
| KRAS 非 G12C | A549（G12S）、NCI-H460（Q61H） | RAS 通路活化 | RAS 通路抑制剂 / MEK-SHP2 / 常规药效 |
| ALK 融合 | NCI-H2228（EML4-ALK 变体3）、NCI-H3122（EML4-ALK 变体1） | EML4-ALK 融合蛋白 | ALK-TKI（克唑替尼→阿来替尼→洛拉替尼） |
| MET 扩增 / METex14 | EBC-1（MET 扩增；肺鳞癌） | MET 高拷贝 / 外显子14跳跃 | 赛沃替尼 / 卡马替尼 / MET-TKI |
| RET 融合 | LC-2/ad（CCDC6-RET）等工程化模型 | RET 激酶融合 | 普拉替尼 / 塞普替尼 |
| HER2 突变 / 过表达 | NCI-H1781（HER2 YVMA 插入） | HER2 激酶域插入突变 | 德曲妥珠单抗（T-DXd）/ HER2-TKI |
| ROS1 融合 | CUTO-2、JHN-1 等（CDC4-ROS1 等融合） | ROS1 激酶融合 | 恩曲替尼 / 瑞普替尼 / 克唑替尼 |
| TP53 缺失 / 突变 | H1299（TP53 纯合缺失）、H23（TP53 R273C） | p53 功能丧失 | 合成致死 / MDM2 抑制剂 / 耐药背景 |
2.2 从同基因到人源化肺癌模型的递进选择
凡涉及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）、免疫检查点相关双特异性抗体（如依沃西单抗）、CAR-T、TCR-T、TCE（T-cell engager）以及需要评价免疫微环境参与的ADC联合免疫治疗等药物时，传统CDX（免疫缺陷鼠）难以真实反映免疫应答，通常需要采用同基因模型或人源化免疫模型进行评价。
第一步：同基因肺癌模型（POC 快速验证）
同基因模型将小鼠源肿瘤细胞接种于免疫正常小鼠，保留完整的宿主免疫系统，可在数周内获得初步疗效信号，是 IO 单药和联合方案的「第一道筛」：
| 同基因细胞系 | 小鼠品系 | 特点 | 适用方向 |
|---|---|---|---|
| LLC | C57BL/6 | Lewis 肺癌，成瘤快，自发转移倾向强 | PD-1/PD-L1、双抗、IO 联合方案体内 POC |
第二步：人源化肺癌模型（人源免疫深度验证）
当需要评价人源特异性抗体（如 nivolumab、pembrolizumab、依沃西等人源 PD-1/PD-L1 结合表位的药物）时，必须在重建了人源免疫系统的小鼠中进行。
对于肺癌人源化CDX模型，建议根据研究目的、时间周期和关注的免疫细胞类型选择 PBMC 还是 HSC 人源化模型：
- PBMC 模型：快速、聚焦 T 细胞，适合短期药效筛选，是免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1/PD-L1）、T 细胞衔接器（TCE）或 CAR-T 疗法首选模型。
- HSC 模型：持久，重建完整的 T/B/髓系/NK 等多谱系人源免疫系统，适合长期及多靶点研究，是涉及多种免疫细胞、长期 IO 药效和联合方案首选模型。
根据靶向药和所需的基因突变类型来选择最合适的肺癌细胞系。
2.3 肺癌原位与转移模型
当研究目标超出皮下 CDX 的范畴——涉及肿瘤侵袭、器官特异性转移、血脑屏障穿透或肿瘤微环境（基质、血管新生、免疫浸润）时，需要进入原位/转移模型体系。
原位模型
将肿瘤细胞或组织块通过手术接种至小鼠肺部，肿瘤在真实器官微环境中生长。与皮下模型相比，原位模型具备更接近患者的免疫浸润表型、基质成分和血管结构，且多数情况下会出现局部和远处转移。配合荧光标记细胞系（luc/GFP/RFP）与活体成像（IVIS），所有原位和转移模型均可实现无创定量追踪——这是区分传统终点法与现代动态评估的关键技术能力。
转移模型——按造模方式和研究目的选择
| 转移类型 | 造模方式 | 特点 | 适用研究目的 |
|---|---|---|---|
| 肺癌脑转移 | 颈动脉注射 → 细胞经颈内动脉入脑定植 | 直接模拟肿瘤细胞经血液循环跨越 BBB 的定植过程 | 血脑屏障（BBB）穿透性评价、脑转移定植机制 |
| 肺癌多器官转移 | 左心室注射 → 细胞进入体循环后多器官播散 | 可形成骨、脑、肾上腺、肾等多处转移灶，具体转移谱取决于细胞系本身特性 | 多器官转移全景评价、骨转移专项 |
| 肺原位自发转移 | 原位接种后肿瘤自然发生淋巴结 / 远端转移 | 最接近临床自然转移过程，包含侵袭→入血→定植全链条 | 转移级联机制研究、抗转移药物长期评价（周期较长） |
| 肺癌颅内接种 | 立体定向注射将细胞直接植入脑实质 | 绕开 BBB，肿瘤在脑内原位生长 | CNS 肿瘤负荷控制评价、颅内药效（注意：不模拟跨越 BBB 的过程） |
3 云桥璞瑞肺癌模型体系布局
云桥璞瑞针对肺癌驱动基因突变特征与临床治疗需求，已建立完善的肺癌模型资源体系，涵盖 CDX、同基因、原位、转移、人源化等类型。下表列出云桥部分肺癌应用模型：
| 模型大类 | 云桥可提供（细胞系 / 模型） | 可支持的应用模型（研发场景） |
|---|---|---|
CDX 皮下模型 | PC-9、HCC827、H1650 | 一/二/三代 EGFR-TKI 药效评价、EGFR 耐药机制研究 |
| H1975 | 三代 EGFR-TKI（奥希替尼等）及 T790M 耐药机制 | |
| A549、NCI-H460、NCI-H1299 | RAS 通路抑制剂、MEK-SHP2 联合、p53/合成致死、侵袭转移 | |
| H292、NCI-H522、Calu-6、A-427、NCI-H322、NCI-H1155、NCI-H1568 | 肺癌基础研究、常规药效、特定病理亚型评价 | |
| EBC-1、NCI-H2170、NCI-H226、SK-MES-1、LCLC-103H | MET 靶向药物（赛沃替尼等）、鳞癌药效及 IO 联合 | |
NCI-H446、DMS 53、NCI-H82、NCI-H69、 SHP-77 | SCLC 药效、放化疗敏感性、神经内分泌通路研究 | |
同基因模型 | LLC、3LL（C57BL/6 背景，免疫系统完整） | 免疫检查点、双抗、IO 联合方案体内评价 |
荧光标记原位模型 | 荧光标记细胞系（用于构建原位模型，活体成像无创监测）：A549-LR、NCI-H460-LR、H1975-LR、PC-9-LR、H292-LR、NCI-H1299-LR、H446-LR、NCI-H1155-LR、NCI-H322-LR；PC-9-LG、HCC827-LG、H1650-LG、LLC-LG（鼠源）等 | 局部侵袭与转移动态评估、器官微环境药效评价 |
转移模型 | PC-9 等颈动脉注射脑转移、尾静脉注射肺转移（A549 / H460 / H1299 等）、左心室多器官转移（骨/脑/肾上腺/肾）、胫骨骨转移 | 抗转移药物、血脑屏障穿透、多器官播散评价 |
人源化模型 | hPBMC（已验证 50+ 供体）、CD34+ HSC 重建（BRGSF/NPG 系列）；验证肺癌细胞系：A549, NCI-H1975, PC-9, NCI-H1299, HCC827, EBC-1 等 | PD-1/PD-L1、双抗、ADC+IO 等人源特异性免疫药物评价 |
4 云桥数据展示
以下为云桥璞瑞肺癌模型的部分数据展示：
① H1975 皮下 SOC 模型
② 肺癌 A549 原位模型 SOC
③ 肺癌 PC-9 脑转移模型
④ 肺癌人源化模型 SOC 验证
⑤ 肺癌皮下肿瘤与原位肿瘤模型疗效比较
5 行业发展趋势与结语
肺癌临床前模型正在经历三个层面的深刻变革：
早期 CDX 的出发点是"这株细胞系能不能代表某个靶点"，而今天的问题变成了"我要回答的科学问题需要哪种模型组合"。一个 EGFR-TKI 耐药项目，可能需要先用 H1975 验证三代药物活性，再用 HCC827 原位模型评估微环境影响，最后用脑转移模型验证血脑屏障穿透能力——三层模型回答三个不同层次的科学问题。这种"问题驱动"的模型设计思路，正在成为工业界的新共识。
PD-1 / PD-L1 抑制剂、双抗、ADC 等新型药物的作用机制涉及免疫系统、肿瘤微环境和多靶点协同，单一模型类型已无法满足评估需求。同基因模型保留了免疫系统背景，人源化模型搭建了人源免疫应答的桥梁，原位模型模拟了真实微环境——三类模型的组合使用，已逐渐成为越来越多药企采用的免疫治疗评价策略。
随着靶向药物和免疫治疗显著延长晚期肺癌患者生存期，脑转移作为疾病进展的主要形式，其临床前评估需求快速增长。颈动脉注射脑转移模型、左心室注射多器官转移模型等高复杂度模型，正在成为越来越多肺癌转移研究的重要评价模型。
在这一趋势下，云桥璞瑞持续完善肺癌模型矩阵：以驱动基因为逻辑主线串联 CDX 细胞系，以原位肿瘤模型和人源化平台赋能多靶点肿瘤微环境和免疫系统的体内验证，为合作伙伴提供从靶点验证、药效评估到联合优化的全链条临床前研究支持。
