自免疾病动物模型系列文章 | 攻克炎症性肠病IBD转化堡垒--云桥璞瑞推出人源化IBD疾病动物模型，助力大分子药物开发
2026-07-20
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一组以慢性、复发性肠道炎症为特征的免疫介导性炎症性疾病（immune-mediated inflammatory disease），并非单一疾病实体，而是由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等多种亚型构成的异质性疾病谱系。不同亚型在炎症分布、免疫驱动机制及治疗靶点上存在显著差异，这直接导致新药临床前研究的转化成功率高度依赖于动物模型对目标病理特征的忠实再现。模型选择不当，往往造成药效数据与临床结局脱节，甚至导致后期临床试验失败。
溃疡性结肠炎（UC）
炎症局限于黏膜和黏膜下层，呈连续性弥漫分布，从直肠向近端延伸。以上皮屏障破坏为核心特征，杯状细胞减少、黏液层变薄、肠道通透性升高，免疫应答以Th2样通路（IL-13介导）为主。
克罗恩病（CD）
透壁性炎症，可累及消化道任何部位，常伴肉芽肿形成。免疫应答以Th1/Th17通路主导，免疫失衡更为复杂，TNF-α、IL-23、IL-12等促炎因子深度参与。
IBD治疗高度依赖生物大分子与细胞治疗：以TNF-α抑制剂、IL-23/IL-12通路抗体、整合素抗体及新兴口服肽类为代表的大分子药物，已占据自身免疫疾病市场的半壁江山。然而，这类药物大量靶点为人类特有（如α4β7整合素、IL-23受体、TL1A等），传统小鼠模型因跨物种靶点不反应而难以评价其药效，与之匹配的高质量临床前疾病模型长期缺位，成为制约IBD新药转化的行业痛点。
云桥璞瑞率先打造人源化IBD疾病模型平台，本文结合IBD新药研发趋势与云桥持续迭代的模型技术，系统梳理IBD临床前模型的分类逻辑与选型要点，并为开发者提供可操作的模型选择指南。
01.IBD新药开发最新进展及里程碑
近年来，IBD治疗从"TNF-α单靶点时代"加速迈入"多通路精准调控时代"。生物制剂、小分子靶向药物和口服肽类药物的密集上市，正在重塑IBD的治疗格局。
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IL-23/IL-12通路成为新一代核心靶点
与早期非选择性IL-12/23抑制剂（ustekinumab）不同，新一代IL-23p19选择性抗体通过精准阻断Th17分化通路，在UC和CD中均展现出优异的黏膜愈合率。2026年2月，礼来米吉珠单抗（mirikizumab，安妥来利®/安妥来®）获NMPA批准，用于成人中重度活动性CD和UC双适应症。2026年1月，艾伯维利生奇珠单抗（risankizumab，喜开悦）新适应症获批UC。2026年5月，荃信生物联合华东医药的乌司奴单抗获批CD适应症，成为国产首个获批该适应症的乌司奴单抗生物类似药。
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JAK抑制剂重塑治疗排序
口服小分子JAK抑制剂通过阻断细胞内信号传导实现多细胞因子通路的广谱抑制。2025年10月，FDA更新upadacitinib适应症标签：对于中重度UC、CD成人患者，若TNF抑制剂临床不适用且已接受至少一种全身系统治疗，可绕开TNF阻滞剂选用本品；该调整放宽了用药阶梯限制，显著提升了JAK抑制剂在IBD个体化治疗中的临床地位。
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口服肽类药物开辟新赛道
强生开发的icotrokinra是全球首创靶向IL-23受体口服多肽，在IIb期ANTHEM-UC溃疡性结肠炎研究中达成主要临床应答终点，全部每日一次口服剂量组均展现显著优于安慰剂的疗效；该药用于溃疡性结肠炎的适应症目前仍在开发阶段，有望成为炎症性肠病领域首款口服IL-23通路靶向药。
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长效缓解与无激素治疗成为核心亮点
礼来LUCENT-3长期随访数据证实，该药可让溃疡性结肠炎患者实现长达4年的持续缓解并脱离激素依赖；其内镜缓解、无激素获益的数据，也印证当前IBD临床治疗重心已从单纯短期症状控制，逐步向长期深度缓解升级。
IBD治疗正从"TNF-α单靶点"迈向"IL-23/IL-12/JAK多通路精准调控"，生物制剂与小分子药物的组合策略以及口服肽类新剂型的涌现，有望进一步提升黏膜愈合率并降低长期副作用。
02.常见IBD临床前模型选择
IBD临床前模型的选择逻辑，核心矛盾在于「靶点种属特异性」与「疾病亚型差异」：先按UC/CD选定化学诱导模型，再按靶点的人源/鼠源交叉性决定是否加载人源化免疫，最后按慢性化与微环境复杂度升级模型。
按疾病亚型（UC vs CD）选定基础模型
IBD核心异质性在于UC（黏膜屏障）与CD（透壁性/免疫），不同亚型对应不同的化学诱导模型：UC以DSS模型重现黏膜屏障损伤，CD以TNBS模型重现透壁性Th1炎症。
DSS诱导结肠炎模型 —— UC研究的基础平台
葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium, DSS）通过直接破坏结肠上皮屏障、诱导固有层免疫细胞浸润，重现UC的核心病理特征：隐窝结构破坏、杯状细胞减少、弥漫性炎症浸润。
✅ 优势
操作简便、成本低、病理特征与人类UC高度相似、适合高通量药物筛选
⚠️ 局限
DSS直接损伤上皮屏障，不涉及适应性免疫记忆，无法模拟IBD的复发-缓解特征；对系统性免疫调控机制（如Th17/Treg失衡）的模拟有限
TNBS诱导肠炎模型 —— CD样透壁性炎症的经典工具
三硝基苯磺酸（TNBS）在乙醇辅助下破坏肠黏膜屏障后，作为半抗原与宿主组织蛋白结合，诱导T细胞介导的Th1型免疫应答，重现CD的透壁性炎症特征。
✅ 优势
免疫学机制明确（Th1极化）、透壁性炎症特征与CD高度一致
⚠️ 局限
造模需灌肠操作，技术门槛较高；炎症反应具有自限性；乙醇溶剂本身可引起组织损伤
按药物靶点/病理轴线/涉及人源特异性靶点选择模型
IBD药效评价的核心决策变量是「药物作用于哪条病理轴线」与「靶点是否存在鼠源交叉反应」——前者决定用屏障模型还是免疫模型，后者决定是否必须加载人源化系统。
基于HSC-HIS平台的人源化IBD模型是目前评价许多IBD候选药物——尤其是抗整合素抗体（如vedolizumab）、抗TLR4单抗、抗IL-23受体抗体等人源靶点的最适药效模型。
HSC人源化免疫小鼠模型通过移植人源CD34⁺造血干细胞，在小鼠体内重建完整的人类免疫系统。BRGSF（BALB/c-Rag2⁻/⁻Il2rg⁻/⁻SirpaᴺᴼᴰFlk2⁻/⁻）为重度免疫缺陷小鼠，因Flk2（Flt3）基因敲除导致自身树突状细胞生成缺陷——这一特性使移植的人源髓系细胞（单核/巨噬细胞、cDC、pDC）在体内具有竞争优势，能够与T细胞、B细胞、NK细胞共同构成功能性人源免疫微环境。在此基础上，通过注射人源Flt3L细胞因子可进一步扩增髓系细胞组分，显著提升模型对髓系靶向药物的敏感性。
① 跨物种靶点可验证 —— 仅在人源蛋白表达的靶点（抗α4β7整合素、抗IL-23R、抗TL1A等）可在人源免疫背景下直接评价，避免"靶点不交叉→无法成药"的假阴性
② 人源免疫微环境 —— 重建的人源T/B/髓系/NK细胞构成功能性免疫微环境，更贴近患者真实免疫状态，适合评价人源特异性抗体与联合方案
③ 可叠加病理造模 —— 在HIS背景下叠加DSS/TNBS等化学诱导，可同时呈现"屏障损伤+人源免疫失衡"的双重病理，更贴近IBD多因素本质
选型要点：若药物靶点仅在人源表达（人源特异性）→ 必选人源化模型；若靶点存在鼠源交叉反应（如TNF-α、部分JAK）→ 常规DSS/TNBS即可完成初筛，人源化用于进阶验证。
下表按靶点快速定位最优模型：
涉及慢性化/复发-缓解与微环境，升级模型
IBD本质为复发-缓解性疾病，且发病受微生物组、遗传易感与环境因素共同驱动。仅用急性DSS/TNBS难以覆盖上述维度，需引入慢性与微环境模型：
03.云桥璞瑞IBD模型体系布局
围绕IBD药物研发中常见的急性抗炎筛选、慢性维持评价、Crohn's-like免疫炎症研究及人源特异性靶点验证需求，云桥璞瑞已建立较为完整的IBD临床前模型体系。现阶段可提供DSS诱导的大/小鼠急、慢性肠炎模型，TNBS诱导的大/小鼠肠炎模型，以及基于HSC-HIS平台的人源化IBD药效评价体系，并可配套开展DAI评分、组织病理学、人源/鼠源细胞因子分离检测及炎症因子多因子检测等评价。
🔬 核心差异化能力
人源化IBD药效评价体系是云桥璞瑞在该方向的重要差异化能力。基于HSC-HIS模型（BRGSF-HSC或NPG-HSC），云桥璞瑞已构建TNBS诱导的克罗恩病样肠炎模型，可用于人源特异性免疫调节药物的体内药效验证。
分层验证策略：在项目早期，可优先利用DSS或TNBS模型完成药效信号筛选与机制初判；进入转化验证阶段后，再叠加HSC-HIS人源化体系，对人源特异性靶点或大分子候选药物进行更高转化相关性的体内评价，从而提高IBD项目由靶点验证向临床前研究推进的效率。
04.云桥数据展示
以下为云桥璞瑞IBD模型的部分数据展示：
DSS诱导小鼠急性肠炎（UC）药效模型
DSS诱导小鼠慢性肠炎模型 —— 长期抗炎与抗纤维化评价
TNBS诱导大鼠急性肠炎（克罗恩病）药效验证
人源化小鼠IBD肠炎模型建立（基于NPG-HSC人源化小鼠）
05.行业趋势：IBD临床前模型从单一炎症抑制向"屏障-免疫-跨物种"三维整合演进
IBD临床前模型正经历三个关键转变：
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从"化学诱导"到"免疫-微生物互作"模型的升级。传统DSS/TNBS模型病理特征明确，但无法完全模拟IBD的多因素发病机制。新一代模型开始整合肠道微生物组调控（特定菌群定植、FMT）、基因易感性（如NOD2突变）和环境因素（如高脂饮食），构建更接近人类IBD的"多因素叠加"模型。
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从"急性炎症评价"到"复发-缓解动态监测"的范式转变。慢性DSS循环模型、IL-10 KO小鼠和T细胞转移模型正在成为研究复发机制和评价长期维持治疗的主流工具。结合活体成像和纵向粪便采样，可实现炎症动态监测和菌群变化的同步追踪。
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从"单一终点"到"黏膜愈合+无激素缓解+组织修复"的多维评价体系。随着IBD治疗目标的提升，临床前评价也从单一DAI评分扩展到内镜下黏膜愈合、组织学缓解、屏障功能恢复和无激素维持等多维终点。人源化IBD模型的引入进一步弥补了跨物种靶点验证的空白，使生物制剂和小分子口服肽的临床前评价更贴近患者真实免疫环境。
云桥璞瑞布局方向：在多因素叠加模型层面，优化基于HSC小鼠的人源化IBD模型的髓系细胞重建效率，提升对髓系靶向药物及联合用药方案的评价灵敏度，以匹配IBD新药研发从"单靶点单药"向"多通路联合"的演进趋势。
结语
云桥璞瑞凭借多年覆盖急/慢性肠炎临床前转化模型的经验，建立了一系列标准化的IBD模型诱导、DAI评分、组织病理学、炎症因子多因子检测和药效学评估平台，新推出的人源化IBD疾病动物模型，是在该领域的又一次迭代更新，解决了行业内评价大分子IBD药物模型缺失的痛点，将进一步助力IBD药物从靶点验证到临床前药效评价的全链条转化。
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关于云桥璞瑞
CLINBRIDGE BIOTECH
云桥璞瑞生物科技有限公司（ClinBridge Biotech Co. Ltd.)是一家专注于创新药物和医疗器械临床前研究的技术平台型企业，核心理念是通过高度临床相关的疾病动物模型提高新药的临床转化率。公司致力于建立与患者病理微环境密切相关的肿瘤药理、肿瘤免疫和自身免疫等疾病模型及新药评价系统，以解决行业内临床前转化环节的挑战。公司有AAALAC认证的SPF级小动物和大动物实验中心，以及设备齐全的分子生物、体外药理、生物标记物、生物分析、和动物影像等实验室，可开展全链条的临床前药物筛选、药理药效、DMPK和安全性评估服务。我们凭借创新的转化理念、差异化的核心平台、升级迭代的疾病动物模型、多模态影像技术和扎实的技术积累，竭诚为国内外企业和研发机构提供全方位的临床前解决方案，助力创新药物和医疗器械向临床转化。
