肿瘤模型系列文章 | 如何用结直肠癌动物模型精准模拟复杂的临床患者：从常规CDX模型到免疫重建和转移模型的评估
2026-07-14
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是消化道恶性肿瘤中的一种具有高度异质性的癌症。分子分型决定治疗路径，从RAS/BRAF突变状态到MSI/dMMR状态，再到HER2扩增，每一种分子标志物都指向不同的治疗策略。
理解这些分子亚型及其对应的治疗策略，是后续讨论靶向药物与匹配临床前模型的前提。此外，肝脏是结直肠癌血行转移最常见的靶器官，约半数转移性 CRC 可发生肝转移；转移灶与原发灶在部分分子特征上可能存在差异。肠道菌群与免疫微环境的交互调控正成为影响治疗应答的新维度。
1 近3-5年获批新药与突破性进展
从2023年到2026年，结直肠癌治疗领域迎来多靶点、多机制的密集突破。以下按靶点梳理主要获批新药与关键进展。
1.1 BRAF V600E突变：一线治疗标准改写
约 8%–12% 的转移性结直肠癌患者携带 BRAF V600E 突变，这类患者预后较差。Encorafenib（恩考芬尼/BRAFTOVI®，辉瑞/皮尔法伯）联合西妥昔单抗±mFOLFOX6 先后获 FDA 加速批准（2024年12月一线）与完全批准（2026年2月24日由加速批准转为完全批准，基于 BREAKWATER III 期）：中位 PFS 12.8 vs 7.1 个月，中位 OS 30.3 vs 15.1 个月，死亡风险降低 51%；该联合方案已于 2026 年 4 月获 CDE 拟纳入优先审评、2026 年 6 月上市申请获受理。
1.2 HER2阳性：国产ADC药物密集突破
约 3%–5% 的转移性结直肠癌患者存在 HER2 扩增/过表达。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811/艾维达®，恒瑞医药）结直肠癌适应症上市许可申请于 2026 年 2 月 获 CDE 受理并纳入优先审评；基于 HORIZON-CRC01 III 期研究（130 例 HER2 阳性、RAS/RAF 野生型、化疗难治性晚期 CRC），瑞康曲妥珠单抗组中位 PFS 5.5 vs SOC 组 2.8 个月。JSKN003于 2025 年 10 月 20 日获 CDE 突破性疗法认定（适应症含 HER2 阳性结直肠癌）；其 I/II 期研究中 ORR 达 68.8%、DCR 达 96.9%。
1.3 KRAS G12C突变："不可成药"靶点破冰
约 3%–4% 的转移性结直肠癌患者携带 KRAS G12C 突变。氟泽雷塞（达伯特®，劲方医药/信达生物）为国产 KRAS G12C 抑制剂，已在非小细胞肺癌等适应症推进注册与临床应用，其结直肠癌适应症已获 CDE 突破性疗法认定；I/Ib 期汇总分析显示单药治疗 KRAS G12C 突变 mCRC 的 ORR 为 44.6%、中位 PFS 8.1 个月。Sotorasib+帕尼单抗于 2025 年 1 月获 FDA 批准经治 KRAS G12C 突变 mCRC（CodeBreaK300 III 期：联合组中位 PFS 5.6 vs 标准治疗 2.0 个月）；Adagrasib+西妥昔单抗于 2024 年 6 月获 FDA 加速批准（KRYSTAL-1 I/II 期：ORR 34.0%、中位 PFS 6.9 个月）。
1.4 MSI-H/dMMR免疫治疗：从后线走向一线
MSI-H/dMMR 型结直肠癌占比约 15%，免疫治疗疗效突出。纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免方案已获 FDA 批准用于 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌一线治疗。Dostarlimab 单药新辅助治疗 dMMR 局部晚期直肠癌的 II 期研究显示 42 例完成治疗的患者均达临床完全缓解；PICC-2 研究显示特瑞普利单抗联合塞来昔布新辅助治疗 dMMR/MSI-H 结直肠癌，pCR 达 89%（vs 单药 69%），完全缓解率（病理+临床）达 93%（vs 单药 73%）。
1.5 三线治疗：国产小分子药物
呋喹替尼（FRUZAQLA®，和黄医药/武田）于 2023 年 11 月获 FDA 批准用于经治转移性结直肠癌三线治疗，基于 FRESCO-2 III 期国际多中心研究，中位 OS 7.4 vs 4.8 个月。
2 常见结直肠癌临床前模型选择
结直肠癌临床前模型的选择逻辑，本质是按分子分型和研究目的匹配。
2.1 CDX细胞系皮下模型
CDX是评估靶向、化疗与 ADC 等药物最基础的模型。选择合适的细胞系时，需要综合考虑分子分型特征，以及临床应用场景的匹配度。
常用的结直肠癌 CDX 细胞系，可归纳为以下几组：
MSI-H/dMMR 相关：HCT116、RKO、LS 174T、LOVO、HCT-15、DLD-1 等。这类细胞系具有错配修复缺陷和微卫星不稳定背景，适合用于构建对应分子亚型的 CDX 或原位模型；若评价 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等免疫检查点抑制剂，应进一步匹配同基因模型、人源化模型或其他免疫重建体系。
BRAF V600E 突变相关：COLO-205（MSS 背景）、HT-29（MSS 背景）代表临床占比更高的 BRAF V600E/MSS 难治亚群；RKO（MSI-H 背景）则代表 BRAF V600E 伴随 MSI-H 的亚群。
HER2 相关：部分结直肠癌细胞系可用于 HER2 靶向药或 ADC 的探索性评估，但具体 HER2 表达水平应结合 IHC、FISH 或数据库确认（如 T84、HT-29 常被用作 HER2 相关研究的细胞系）。
KRAS G12C 突变相关：SW837 是常用 CRC 细胞系中少数天然携带 KRAS G12C 突变的模型之一，适用于 KRAS G12C 共价抑制剂及其与抗 EGFR 方案的联合研究。
RAS 通路与常规药效：SW480（KRAS G12V）、SW620（转移相关）、HT-55、NCI-H716（神经内分泌起源）等，用于常规药效与通路机制研究。
同基因（Syngeneic）模型：CT26（BALB/c 背景）、MC-38（C57BL/6 背景）保留完整小鼠免疫系统，是免疫检查点抑制剂与免疫联合方案评价最常用的两株同源瘤。
2.2 原位模型
原位模型更好地模拟原发灶的生物学特征，可评估侵袭-转移对肿瘤微环境（新生血管、基质细胞）药物的作用机制。研究中配套荧光标记与活体成像，实现原发肿瘤和转移过程的实时、无创动态监测。
2.3 转移模型
肝脏、肺和腹膜是 CRC 常见转移部位，其中肝转移最为常见，原位接种形成原发瘤后自然转移，缺点是周期长、转移率不稳定。因此，新药研究中常常应用实验性转移模型，通常围绕这些器官、按不同造模路径建立：
结直肠癌肝转移，最好采用肠癌细胞脾脏注射肝转移模型（如HCT116），肿瘤细胞经脾静脉→门静脉直接播散至肝窦，模拟"血行定植与肝微环境增殖"过程，适用于初步评估抗转移药物。
各类结直肠癌转移模型比较
2.4 人源化模型
人源化模型通过在免疫缺陷鼠体内重建人源免疫系统，从而在同一模型中评估人源免疫细胞对肿瘤的杀伤。主流策略包括：hPBMC 过继转移（操作相对简便、起效较快，适合在较短观察窗口内进行免疫检查点抑制剂初筛，但需注意移植物抗宿主病 GVHD 窗口期限制）与 CD34⁺造血干细胞重建（免疫组分更丰富、更完整，但构建周期更长、成本更高，且受供体差异影响明显）。不同供体免疫重建效率与应答强度差异较大，因此供体筛选与质控体系的标准化是人源化模型质量的关键。
在为"免疫系统人源化"模型选择CDX细胞时，关键是确保所选细胞系能在人源化小鼠体内成瘤，并且其分子特征与你的研究目标相匹配。RKO呈现高表达hPD-L1等免疫靶点，是评估免疫检查点抑制剂的优秀模型。
3 云桥璞瑞结直肠癌主要CDX和Syngeneic肿瘤模型和应用场景
围绕结直肠癌的分子分型特征，云桥璞瑞已经建立起包括多种分子亚型的结直肠癌CDX和Syngeneic皮下，原位，转移，同基因和人源化模型平台，可以满足不同的靶点药物和治疗策略的临床前评估需求。
4 数据展示
以下为云桥璞瑞结直肠癌模型的部分数据展示：
结直肠癌CDX模型体内药效SOC
结直肠癌 HCT-116脾脏注射肝转移模型数据
结直肠癌原位模型数据
结直肠癌HT29人源化SOC
5 行业发展趋势与结语
结直肠癌模型的选择，本质是从临床需求出发、由简单到复杂的匹配过程：先用皮下 CDX 回答"药物是否起效"，再用原位与转移模型回答"在体内微环境能否控瘤"，最后用人源化模型回答"在免疫背景下是否持久"。当前临床对 HER2 ADC、KRAS G12C、双免联合的需求快速扩张，推动临床前模型从"单一CDX"走向"分子分型驱动的多层次矩阵"。云桥璞瑞以分子分型逻辑串联 CDX、原位、转移与人源化模型，为合作伙伴提供从靶点验证到联合优化的临床前研究路径。
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关于云桥璞瑞
CLINBRIDGE BIOTECH
云桥璞瑞生物科技有限公司（ClinBridge Biotech Co. Ltd.)是一家专注于创新药物和医疗器械临床前研究的技术平台型企业，核心理念是通过高度临床相关的疾病动物模型提高新药的临床转化率。公司致力于建立与患者病理微环境密切相关的肿瘤药理、肿瘤免疫和自身免疫等疾病模型及新药评价系统，以解决行业内临床前转化环节的挑战。公司有AAALAC认证的SPF级小动物和大动物实验中心，以及设备齐全的分子生物、体外药理、生物标记物、生物分析、和动物影像等实验室，可开展全链条的临床前药物筛选、药理药效、DMPK和安全性评估服务。我们凭借创新的转化理念、差异化的核心平台、升级迭代的疾病动物模型、多模态影像技术和扎实的技术积累，竭诚为国内外企业和研发机构提供全方位的临床前解决方案，助力创新药物和医疗器械向临床转化。
